Cromoblastomicose é infecção crônica da pele e subcutâneo adquirida por inoculação de fungos demáceos da família Herpotrichiellaceae por meio de pequenos traumas. As espécies mais comuns implicadas na etiologia da doença são Fonsecaea pedrosoi, Fonsecaea monophora e Cladophialophora carrionii. Agentes menos encontrados são: Phialophora verrucosa, Rhinocladiella aquaspersa, Exophiala spp., além de outras espécies de Fonsecaea. Ocorre predominantemente em países tropicais e subtropicais.1

O termo cromoblastomicose foi empregado pela primeira vez em 1922 para definir doença cutânea causada por fungos demáceos que se apresentam no tecido sob a forma de estruturas marrons arredondadas, chamadas de células muriformes. A doença recebeu diferentes nomes em relatos de casos, como formigueiro, blastomicose negra, dermatite verrucosa comomicósica e dermatite verrucosa blastomicótica, doença de Fonseca, doença de Pedroso e doença de Carrion. Desde 1983, o termo cromoblastomicose tem sido utilizado para diferenciar essa entidade de infecções provocadas por fungos demácios que não se apresentam como células muriformes no hospedeiro, chamadas de feo‐hifomicose, as quais podem ser superficiais, cutâneas, subcutâneas e sistêmicas. Naquele mesmo ano, ficou estabelecido que o termo cromomicose não deve ser utilizado, pois em alguns períodos da história foi usado para definir a cromoblastomicose e evitar a confusão de células muriformes com leveduras, mas posteriormente adquiriu conceito mais amplo por alguns autores, incluindo casos de feo‐hifomicose.1,2

A população mais acometida é constituída por indivíduos que trabalham com solo ou plantas, como agricultores, jardineiros e lenhadores, entre 30 e 50 anos, do sexo masculino, e a maioria das lesões surge nos membros inferiores. Desse modo, a falta de luvas, calçados e vestimentas durante o trabalho é considerada fator de risco. Possível predisposição genética tem sido considerada.3

No ambiente, o fungo apresenta‐se como hifa, adquirindo forma muriforme no hospedeiro, considerada elemento de resistência aos mecanismos de defesa do sistema imune.1

A lesão surge como mácula ou pápula eritematosa, e evolui para diferentes formas clínicas, a depender da resposta imune celular: nodular, tumoral, em placa, verrucosa ou cicatricial. Torna‐se pruriginosa, e, em casos avançados, dolorosa. A disseminação ocorre por autoinoculação (facilitada pela coçadura) e por via linfática. A doença pode sofrer complicações: infecção bacteriana secundária, linfedema, anquilose e desenvolvimento de carcinoma espinocelular em feridas crônicas.4

O diagnóstico de cromoblastomicose é confirmado pela demonstração do fungo no exame micológico direto, no anatomopatológico ou na cultura.1

O exame direto com hidróxido de potássio (KOH 10‐40%) de escarificação da lesão permite identificar elementos fúngicos marrons redondos ou em forma de castanha, atravessados por septos longitudinais e transversos, denominados células muriformes.1 Os pontos pretos na superfície da lesão contêm fungos que sofreram eliminação transepidérmica e podem guiar a coleta da amostra.5

O crescimento do fungo em meios de cultura ocorre em quatro semanas. A colônia é escura e filamentosa. O cultivo em lâmina propicia a diferenciação entre os gêneros Fonsecaea, Phialophora, Cladophialophora e Rhinocladiella.1

O histopatológico da cromoblastomicose caracteriza‐se por hiperplasia pseudoepiteliomatosa, hiperceratose e acantose irregular, alternando com áreas de atrofia e abscessos; na derme, há reação inflamatória granulomatosa e supurativa com células gigantes. Os fungos aparecem como estruturas ovoides ou esféricas de parede grossa marrom‐escura, lembrando “moedas de cobre”, bem visíveis, isoladas ou agrupadas, dentro das células gigantes ou livres no tecido.6

O diagnóstico pode ser feito, ainda, por sequenciamento do material genético do fungo, técnica que possibilita identificar a espécie. Séries e relatos de casos têm empregado a reação em cadeia da polimerase (polymerase chain reaction – PCR) e outras técnicas moleculares para identificação de fungos demáceos em pacientes com cromoblastomicose.7–9Foram publicados estudos avaliando a sensibilidade e a especificidade de diferentes técnicas de sorologia em pacientes com cromoblastomicose causada por F. pedrosoi e C. carrionii, comparando com controles saudáveis ou com outras infecções fúngicas, como esporotricose e paracoccidioidomicose.10,11

Testes intradérmicos obtidos de cultura de F. pedrosoi e de outros agentes foram empregados comparando os resultados em pacientes com cromoblastomicose e em controles saudáveis ou com outras infecções, mas não estão disponíveis comercialmente.12–14Recentemente, as imagens dermatoscópicas de lesões de cromoblastomicose foram descritas e correlacionadas aos achados histopatológicos. À dermatoscopia, os autores encontraram pontos vermelho‐enegrecidos, crostas, escamas, estruturas ovoides amarelo‐alaranjadas sobre fundo róseo‐esbranquiçado e polimorfismo vascular.15–18O aspecto das células muriformes à microscopia eletrônica já foi descrito, caracterizando os melanossomos presentes na célula fúngica – organelas que armazenam melanina, e seu papel na patogenicidade do agente.19–22 Entretanto, não há estudos avaliando a sensibilidade ou a especificidade desse método para o diagnóstico de cromoblastomicose, o qual está restrito a centros de pesquisa.

Não há, até o momento, revisão sistemática avaliando a acurácia de testes diagnósticos em cromoblastomicose. Além disso, os estudos individuais avaliando a acurácia de métodos diagnósticos em cromoblastomicose consideram padrão‐ouro diferentes testes: cultura, exame histológico e exame micológico direto. Por fim, o papel do teste intradérmico e da sorologia, restritos a cenários de pesquisa, precisa ser definido.

O objetivo desta revisão foi avaliar a acurácia de exame micológico direto e cultura para identificação de cromoblastomicose em pacientes com suspeita da doença, considerando padrão‐ouro o exame histopatológico. Objetivos secundários foram a avaliação da acurácia do teste intradérmico e da sorologia para o diagnóstico de cromoblastomicose, tendo a cultura como teste de referência, e também a acurácia do exame histopatológico, em relação ao exame micológico direto.

O número de registro do protocolo desta revisão no PROSPERO é CRD42020166336.

A diretriz Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses (PRISMA) adaptada para estudos de acurácia diagnóstica foi utilizada como guia para a metodologia desta revisão.23

Os critérios de elegibilidade foram: estudos de caso‐controle ou seccional/coorte avaliando acurácia de exames complementares (teste intradérmico, sorologia, cultura, exame micológico direto, anatomopatológico) para o diagnóstico de cromoblastomicose, em pacientes humanos, com graus variados de gravidade, de todas as idades, de ambos os sexos, de diferentes etnias e regiões geográficas, considerando testes de referência o anatomopatológico, a cultura ou o exame direto. Estudos em animais foram excluídos, bem como relatos ou séries de casos, revisões, guidelines e estudos com dados insuficientes para o cálculo de sensibilidade e especificidade dos métodos descritos – para a análise estatística, os estudos deviam apresentar valores verdadeiros positivos, falsos positivos, verdadeiros negativos e falsos negativos. Assim, deviam apresentar dados dos resultados dos métodos avaliados em pacientes com cromoblastomicose confirmada e também em pacientes que receberam outros diagnósticos ou que foram considerados controles saudáveis.

As bases de dados MEDLINE e LILACS foram consultadas por seis pesquisadores independentes em duplas, em janeiro de 2020, usando os MESH termos “chromoblastomycosis” e “diagnosis”, com o operador boleano AND; e a base SciELO foi utilizada pesquisando o descritor “cromoblastomicose”. Não houve restrições na data da publicação ou idioma. As plataformas utilizadas contam com efeito de explosão automática, e termos correlatos como “cromoblastomicose” e “cromoblastomicosis” também são incluídos com esse tipo de busca. Na base de dados SciELO, a adição do termo “diagnóstico” não resultou em nenhum artigo encontrado. A avaliação de títulos e resumos foi feita por dois pesquisadores independentes, e as discordâncias foram sanadas por um terceiro revisor. A leitura de textos completos para aplicação dos critérios de elegibilidade também foi feita por dois pesquisadores independentes, e, nessa fase, não houve divergência entre os revisores.

A extração dos dados foi realizada por dois revisores independentes, por meio de ficha clínica padronizada. Foram extraídos dados do estudo (testes índices avaliados, teste de referência utilizado, total de pacientes no estudo e o total de pacientes concluídos nas análises) e critérios de inclusão. Critérios metodológicos também foram registrados: teste de referência apropriado, critérios de seleção da amostra (aleatória, consecutiva ou por conveniência), seguimento dos pacientes (completo ou com exclusões inapropriadas), descrição da amostra (adequada ou incompleta), desenho do estudo (prospectivo ou retrospectivo), cegamento na realização dos testes, limiar de positividade utilizado e definição da condição alvo (cromoblastomicose) no teste de referência. Foram também extraídos os números de verdadeiros positivos, verdadeiros negativos, falsos positivos e falsos negativos, para cálculo de sensibilidade e especificidade dos testes avaliados. A avaliação da qualidade metodológica, o risco de viés e a aplicabilidade foram analisados pela ferramenta QUADAS‐2, por meio de ficha padronizada, por dois revisores independentes. Quatro domínios foram avaliados: a seleção de pacientes, a condução e interpretação do teste índice e do teste de referência, e o fluxo de pacientes (intervalo entre os testes, inclusão de toda a amostra nas análises, aplicação do mesmo teste padrão a todos os participantes).24

A análise estatística foi realizada com o pacote MADA do aplicativo R que utiliza análise bivariada com efeitos randômicos. Os estudos foram agrupados de acordo com o teste índice avaliado e o teste de referência utilizado para diagnosticar a doença nos participantes. Foram calculados a sensibilidade e a especificidade de cada método empregado, bem como o intervalo de confiança. O teste do qui quadrado foi aplicado para analisar a homogeneidade entre os valores de sensibilidade e especificidade da mesma técnica diagnóstica empregada em diferentes estudos.

O número de estudos encontrado foi pequeno. Para a maioria das técnicas diagnósticas estudadas, há somente três estudos publicados avaliando sensibilidade e especificidade. Além disso, em muitos desses estudos houve alto risco de viés na seleção dos pacientes em virtude da escolha de amostra por conveniência, em vez de consecutiva ou aleatória. Os resultados de sensibilidade e especificidade encontrados em publicações que avaliaram o mesmo teste também se mostraram muito heterogêneos, ou divergentes, e não foi possível calcular uma medida de resumo (sensibilidade e especificidade agrupadas) com significância estatística.

A sensibilidade e a especificidade da sorologia para o diagnóstico de cromoblastomicose dependem da técnica empregada. As técnicas de precipitação apresentaram sensibilidade e especificidade acima de 80%, mas esses testes não estão disponíveis comercialmente, e falta padronização da técnica. Além disso, os estudos que avaliaram a acurácia diagnóstica da sorologia utilizaram controles com diagnóstico previamente conhecido (pacientes saudáveis ou com outras micoses), o que representa risco de viés de seleção.1,12,13,30–32O teste intradérmico apresenta sensibilidade e especificidade acima de 90%, mas é espécie‐específico e não está disponível para uso na prática diária.3,12,29

A cultura apresenta sensibilidade de 37,5 a 83% e especificidade de 100% nos estudos avaliados, e é empregada rotineiramente na prática clínica.14,25,26 Embora testes moleculares sejam necessários para a identificação da espécie, o estudo da micromorfologia no cultivo em lâmina pode sugerir o gênero e ter implicação no prognóstico, aumentando a importância da realização desse exame na prática clínica.1

O exame micológico direto, menos utilizado no dia a dia, apresenta sensibilidade de 50 a 100%, e especificidade de 100% nos estudos incluídos nesta revisão.14,26,27 Na pesquisa que comparou diferentes métodos de obtenção da amostra, a coleta com fita adesiva mostrou sensibilidade de 91,6% e especificidade de 100%, ao passo que a técnica convencional apresentou sensibilidade e especificidade de 100%.27

Estudos sugerem fazer a coleta de material para microscopia e cultura a partir de pontos pretos presentes na lesão.1,4 A dermatoscopia facilita a visualização desses pontos. A ausência deles em algumas formas da doença, como as cicatriciais, pode explicar a diferença de sensibilidade e especificidade desse método entre diferentes populações avaliadas, mas são necessários mais estudos para analisar essa possibilidade.15,16

O exame histopatológico foi utilizado como teste padrão em grande parte dos estudos selecionados. Nos estudos incluídos nesta revisão, a sensibilidade desse método, quando comparado ao exame micológico direto, variou de 92 a 97%, e a especificidade, de 93 a 99%.14,25–28 Esse método tem sido empregado na prática diária, pois permite diagnóstico diferencial com doenças não infecciosas, como líquen simples crônico e lúpus cutâneo, bem como com outras infecções, como tuberculose, leishmaniose tegumentar, hanseníase, histoplasmose, paracoccidioidomicose e esporotricose. Além disso, em casos crônicos, permite diagnosticar uma das complicações mais graves da doença, que é o desenvolvimento de carcinoma espinocelular.1,25,29

Na prática diária, o dermatologista utiliza anatomopatológico e cultura para fungos de material obtido por biopsia de lesão da pele para o diagnóstico de cromoblastomicose. Os resultados dessa revisão mostram que o exame micológico direto, opção amplamente disponível e de baixo custo, apresenta sensibilidade e especificidade adequadas para o emprego rotineiro diante de casos suspeitos de cromoblastomicose. O uso da sorologia deveria ser encorajado, assim como do teste intradérmico, mas eles não estão disponíveis comercialmente; a sensibilidade e a especificidade dessas técnicas variam de acordo com o agente causal, como mostraram os estudos incluídos nesta revisão. Assim, exigem o conhecimento prévio dos agentes mais prevalentes em cada região, ressaltando a importância da cultura, que identifica o gênero de acordo com a morfologia, ou das técnicas moleculares, como PCR, que determinam a espécie de fungo identificada no material examinado.

São limitações desta revisão: pequeno número de estudos, falta de informações sobre cegamento na realização dos testes índices, alguns trabalhos com amostra selecionada por conveniência ou critérios de seleção não estabelecidos. Além disso, faltam dados sobre sexo e idade dos participantes em muitos estudos, o que limita a validade externa dos resultados.

O exame histopatológico torna possível a identificação de células muriformes características da doença e é considerado teste de referência na maioria dos estudos sobre cromoblastomicose. O exame micológico direto, técnica de baixo custo, é teste com sensibilidade acima de 50% e especificidade acima de 90% nos estudos avaliados para o diagnóstico de cromoblastomicose, e recomendamos seu uso na rotina clínica, coletando amostra a partir de pontos pretos presentes na superfície lesão. A cultura fornece informações sobre a morfologia do agente, cujas implicações sobre o prognóstico deveriam ser avaliadas em estudos futuros. Sugerimos, também, pesquisas sobre a acurácia de testes moleculares e do teste intradérmico, em relação ao exame histológico, para o diagnóstico de cromoblastomicose, bem como novas pesquisas com exames sorológicos feitos com seleção de amostra consecutiva ou aleatória em pacientes com a suspeita da doença, a fim de avaliar a aplicabilidade desses métodos na prática diária.

Nenhum.

Jules Rimet Borges: Revisão crítica de literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.

Bárbara Álvares Salum Ximenes: Revisão crítica de literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados.

Flávia Tandaya Grandi Miranda: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica de literatura.

Giordana Bruna Moreira Peres: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica de literatura.

Isabella Toscano Hayasaki: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica de literatura.

luiz césar de camargo ferro: obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica de literatura.

Mayra Ianhez: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.

Marco Tulio Antonio Garcia‐Zapata: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.

Nenhum.