Dermatite atópica (DA), ou eczema atópico, é doença inflamatória crônica, recorrente e multifatorial caracterizada por eczema, pele seca (xerose) e prurido em graus variados, mas em geral, intenso, que compromete diferentes dimensões da qualidade de vida: sintomático, funcional, emocional, relações interpessoais e profissional. Em virtude de sua alta prevalência, especialmente na infância, além da qualidade de vida, inflige impacto na dinâmica familiar e custos ao sistema de saúde.1–4

O conhecimento científico acerca dos diferentes aspectos da DA e da diátese atópica evoluiu consideravelmente nos últimos anos. Sua patogênese é complexa, envolvendo mecanismos imunomediados, e seu entendimento vem avançando em relação a predisposição genética, alterações estruturais e funcionais da barreira epidérmica, respostas imunes inatas e adaptativas, colonização da pele por microrganismos bactérias e fungos, reatividade aos ácaros da poeira domiciliar, elementos neurocomportamentais e gatilhos para exacerbação da doença subclínica.5

Numerosos fatores de base genética e estímulos ambientais interagem, no mesmo indivíduo, levando ao desencadeamento ou agravamento da DA. Tal complexidade de elementos justifica a variabilidade de sua expressão fenotípica, intensidade e curso clínico. Fatores étnicos, geográficos, climáticos, poluentes e ocupacionais compõem as principais circunstâncias que contribuem para tal variabilidade na apresentação clínica da DA. Há ainda variação no quadro clínico relacionado à faixa etária do doente, o que também guarda correlação com o padrão de exposição ambiental e outas condições atópicas (asma e rinite alérgicas, alergia alimentar, conjuntivite alérgica e esofagite eosinofílica).5,6

Este artigo constitui revisão narrativa multidisciplinar sobre aspectos atuais da patogênese da DA, que, apesar de não totalmente elucidada, pode ser compreendida a partir da interação de aspectos singulares como: predisposição genética; alterações da barreira cutânea; ativação dos queratinócitos por estímulos estressores mecânicos, físicos ou químicos; desequilíbrio de respostas da imunidade inata e adaptativa/perda da tolerância imune; fatores intrínsecos e extrínsecos como desencadeantes ou agravantes da doença; comorbidades orgânicas associadas e sensibilização das vias neurais do prurido, de modo que se estabelece uma interação bidirecional neural e imune na DA.5,7

Hipersensibilidade é a comorbidade mais comum da DA. Cerca de 70% das crianças com DA estão sensibilizadas a um ou mais antígenos. Além disso, a diátese atópica apresenta forte carga genética. A maioria das crianças com DA tem pelo menos um dos genitores com alergia respiratória, cutânea ou ambos. O filho de um dos genitores alérgicos tem duas a três vezes mais chances de desenvolver atopia, o que aumenta para três a cinco vezes mais quando ambos os genitores são alérgicos.8

A principal via para sensibilização e perpetuação das lesões de hipersensibilidade induzida por alimentos é cutânea. A via gastrintestinal, principalmente no intervalo entre o 4° e o 6° mês de vida, é geralmente associada à indução de tolerância, já que células T e B regulatórias foram descritas desempenhando um papel na regulação da patogênese da DA e alergia alimentar, bem como no desenvolvimento de tolerância aos alimentos envolvidos.9,10

A disfunção da barreira cutânea que ocorre na DA aumenta a permeabilidade a alérgenos e irritantes, contribuindo para a perda da hidratação e persistência de inflamação cutânea subclínica.9,11 A formação de lesão inflamatória subclínica e a absorção de antígenos alimentares por via cutânea, seja por contaminação na poeira ou por uso de produtos que contenham proteínas alimentares, leva à sensibilização nos bebês com DA.9

Com base nos achados de alteração da barreira e desenvolvimento de alergia alimentar, idealizou‐se o uso profilático de emolientes em crianças com DA e risco de alergia alimentar; porém, o estudo BEEP mostrou que o emoliente pode aumentar o risco de DA em virtude da colonização de patógenos na pele, e a colonização por Staphylococcus aureus está associada a maior risco de alergia alimentar.11

Em modelo murino, a pele colonizada por S. aureus leva a ativação de células apresentadoras de antígeno dérmicas após a exposição da pele inflamada a alérgenos alimentares exógenos, expansão de células B IgE+ do centro germinal e geração de IgE específica para alérgenos alimentares, além de citocinas inflamatórias (IL‐4, IL‐5, linfopoetina estromal tímica [TSLP] e IL‐33). Além disso, demonstrou‐se que a exposição epicutânea combinada à enterotoxina B estafilocócica aumentou as respostas alergênicas ao ovo e amendoim. Assim, a disbiose microbiana cutânea também contribui com a disfunção da barreira, modulando a sensibilização alérgica.12

Portanto, lactentes com eczema são expostos ao antígeno alimentar via pele, induzindo células imunes e produzindo anticorpos IgE (de sensibilização alérgica).13 Isso implica a importância não só de induzir tolerância imunológica oral, mas também prevenir a sensibilização alérgica através da pele, a fim de reduzir as demais hipersensibilidades.10 Na Inglaterra, foi ainda demonstrado que a alergia ao amendoim estava associada ao uso de produtos para a pele contendo óleo de amendoim.10 É importante ressaltar que, no Brasil, muitos óleos utilizados na hidratação cutânea contêm antígenos alimentares como amendoim, coco, amêndoas, uva, entre outros.

No estudo HealthNut, 5.276 crianças com DA foram monitoradas durante os primeiros quatro anos de vida, demonstrando aumento do risco de desenvolver alergias alimentares, como a alergia ao amendoim e ovo.13 Uma revisão sistemática envolvendo 66 estudos revelou que a sensibilização alimentar em crianças com DA era seis vezes maior em comparação com controles saudáveis aos 3 meses de idade.10

Diversos estudos confirmaram associação entre alergia alimentar e quadro mais grave de DA, bem como ligação entre o desenvolvimento precoce e persistente de DA e alergias alimentares, observando maior probabilidade de sensibilização a alimentos comuns, como leite, ovo e amendoim. Em suma, a DA de início precoce é relacionada ao desenvolvimento de alergia alimentar. Por outro lado, a alergia alimentar agrava a DA ou aumenta o risco de comorbidades, incluindo anafilaxia.8,10,14

Alergia das vias aéreas superiores e inferiores são habituais nos pacientes com DA. Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, pólens e baratas são os alérgenos mais relevantes. Entretanto, como a DA apresenta diferentes perfis de resposta imune, são frequentes os casos sem associação com asma e rinite, especialmente nas DA de início tardio, com resposta mais celular do que dependente da IgE.15

A exposição aos aeroalérgenos pode desencadear reações cutâneas na DA, sugerindo contato direto com a pele como a principal via de estímulo. Existem vários mecanismos possíveis para os aeroalérgenos desencadearem a DA. Ao penetrar na barreira cutânea comprometida da DA, os alérgenos intactos podem ser capturados, processados e apresentados por células apresentadoras de antígenos via apresentação facilitada por IgE.14 O complexo IgE‐antígeno é então internalizado e degradado, com subsequente apresentação de antígeno no complexo principal de histocompatibilidade classe II para os linfócitos T.14 De fato, os valores de IgE sérica se associam com a atividade da doença respiratória, mas não cutânea.14 Entretanto, os alérgenos podem também ser fagocitados e apresentados para reconhecimento pelos linfócitos T, respectivamente, sem envolvimento de IgE.15

A DA também está associada a doenças da superfície ocular (DSO). Entre 25% e 50% dos doentes com DA grave (Odds Ratio/razão de chances [OR=2,17]), asma e rinite (OR=1,76) e DA de início na infância (OR=1,34) são associados à DSO. O mecanismo imunopatogênico envolve imunidade adaptativa de células T contra alérgenos ou patógenos na superfície ocular. Clinicamente, DSO inclui conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, blefarite, ceratocone e ceratite infecciosa e não infecciosa (inflamação corneana); a conjuntivite é a mais comum entre todas.16

A conjuntivite apresenta subtipos. A mais comum é a alérgica (sazonal e perene), seguida por papilar, vernal (inflamação crônica da borda externa da mucosa conjuntival palpebral), blefaroconjuntivite atópica (pela infamação da pálpebra e conjuntiva circunjacente), ceratoconjuntivite atópica e infecciosa. A ceratoconjuntivite atópica está associada a risco de dano corneano progressivo e perda visual. Há elevado risco de conjuntivite bacteriana (pelos Staphylococcus spp.) e vírus (adenovírus e Herpes simplex). Conjuntivites no doente com DA requerem abordagem multidisciplinar pelo risco de comprometimento visual.16

O tratamento com biológicos anti‐IL‐4/IL‐13 associa‐se à inflamação conjuntival, especialmente após três meses de uso do dupilumabe, em uma restrita porção de pacientes adultos (6%–30%), o que ocorre especialmente quando são observados elevados níveis séricos basais da Thymus and Activation‐Regulated Chemokine/CCL17 (TARC) e IgE total. Esses casos evoluem com diminuição das células globosas epiteliais na conjuntiva, com redução na produção da mucina, aumento da infiltração de células imunes, instabilidade do filme lacrimal, disfunção de barreira e inflamação conjuntival.16

A DA costuma ser o primeiro passo no desenvolvimento da denominada “marcha atópica”, já que a disfunção da barreira epidérmica favorece a permeação de antígenos associados ao seu início. A marcha atópica refere‐se à progressão sequencial para rinite alérgica, alergia alimentar ou asma; entretanto, mesmo tal progressão tem base genética. Em estudo conduzido nos EUA, com 18.596 crianças com DA, observou‐se que as crianças afro‐americanas tinham progressão a partir da DA para asma, enquanto as de ascendência euro‐americana progrediam de DA para rinite alérgica, e as crianças asiáticas tinham marcha de DA para alergia alimentar IgE‐mediada. O risco de asma entre crianças de ascendência afro‐americanas foi seis vezes maior do que entre as crianças com ascendência euro‐americana.17

A alarmina TSLP produzida pelos queratinócitos submetidos a estresse, alérgenos ou patógenos ocasiona a ativação de células dendríticas e secreção de quimiocinas, que atraem linfócitos T auxiliadores tipo 2 (Th2) à pele, liberando citocinas pró‐alergênicas (citocinas de inflamação tipo 2, como IL‐4, IL‐13, Il‐5, IL‐31). Na DA, a produção desregulada e excessiva de citocinas, em especial a IL‐4 e IL‐13, ocasiona a inibição da expressão de proteínas epidérmicas como a filagrina, loricrina e involucrina, o que reforça os defeitos na barreira epidérmica, que favorecem a permeação de alérgenos e patógenos, retroalimentando a doença. A resposta desregulada de citocinas de inflamação tipo 2 ocorre em diferentes sítios anatômicos do corpo. Ao nível dos brônquios, IL‐4 e IL‐13 atuam mediando a inflamação e alterações de remodelamento das vias aéreas, predispondo o desenvolvimento da asma tipo 2‐relacionada (50%–70% dos asmáticos).18

No contexto da rinossinusite crônica (RSC), o dano da barreira epitelial das vias aéreas superiores inicia e perpetua a inflamação do tipo 2, e fatores ambientais como vírus e outros estímulos geram alarminas como TSLP, IL‐25 e IL‐33, que aumentam a inflamação nasal. Entre pacientes asmáticos, há prevalência em torno de 40% de RSC com polipose – a DA é mais comum entre esses doentes com RSC com polipose nasal, em relação àqueles com RSC sem polipose. Acredita‐se que esse mecanismo de inflamação tipo 2 seja compartilhado simultaneamente, predispondo e amplificando a resposta imune do hospedeiro a estímulos externos, como ocorre na conjuntivite alérgica e na esofagite eosinofílica.18

A DA é mais prevalente em famílias com a doença; fatores genéticos respondem por 82% do risco de desenvolvimento de DA, versus 18% dos fatores ambientais.19 Ademais, crianças com ambos genitores com histórico de atopia apresentam chance cinco vezes maior de desenvolver DA com fenótipo de início precoce e persistente, comparado com crianças com genitores sem histórico.20

A herdabilidade de DA em gêmeos monozigóticos e dizigóticos é 72%–86% e 21%–23%, respectivamente.21 O subgrupo clínico mais associado à transmissão genética é o de pacientes com início precoce e resolução na adolescência, além do sexo masculino.22

A alta variação de prevalência e as diferentes características da diátese atópica associadas às etnias, como o aumento da heritabilidade genética de asma em crianças negras e baixa prevalência de DA em populações centro‐asiáticas, estimularam dezenas de estudos em DA e grupos populacionais.23,24 Apesar disso, são necessárias pesquisas de maior amplitude genômica para direcionar, rigorosamente, como alterações genéticas de base ancestral atuam em uma interface genético‐social.25

Um estudo com randomização mendeliana identificou associação entre idade de início de diabetes e também uso de álcool com DA.26 Já uma revisão sistemática recente de 30 estudos com randomização mendeliana determinou que índice de massa corporal, flora intestinal, refluxo gastroesofágico e a via da IL‐18 eram fatores causais de DA, enquanto DA era fator causal de comorbidades como insuficiência cardíaca, artrite reumatoide e conjuntivite.27

No Brasil, a prevalência geral de DA em comunidades indígenas (1,9%) mostrou‐se inferior à de população de cidades populosas, apesar de não ser estratificado por idade e de haver a expectativa de maior proporção de crianças nessas áreas menos urbanizadas.2,28

A pele constitui o maior órgão do ser humano e desempenha a função de barreira de proteção, separando o corpo do ambiente externo, o que resguarda o organismo de agressões térmicas, actínicas, osmóticas, químicas, infecciosas e mecânicas. Epiderme, derme e tecido subcutâneo em conjunto com glândulas écrinas, folículo pilossebáceo e outros apêndices cutâneos formam uma estrutura integrada que interage promovendo essa função protetora.

Uma das principais características da barreira cutânea é sua estrutura multicamada, que desempenha funções interdependentes. O estrato córneo é a porção mais externa da pele que atua como a principal barreira física, em arranjo semelhante a tijolos (corneócitos, com característica química polar) e cimento (substância intercelular, predominantemente lipídica e de ceramidas, com características apolares), que, em conjunto com as zonas de oclusão (TJ), compostas por claudinas e ocludinas expressas também na camada granulosa da epiderme e no espaço intercelular dos queratinócitos dos canais das glândulas sudoríparas, regulam o influxo e o efluxo de fluidos e eletrólitos para dentro e para fora da pele.44

Os contatos células‐células, especialmente na epiderme humana, são críticos para a estruturação tecidual e sua homeostasia. As junções de aderência compostas por caderinas (dímeros trans e cis‐caderinas) e nectinas medeiam a adesão célula‐células. As TJ, incluindo suas claudinas, ocludinas e moléculas de adesão juncional (p. ex., ZO‐1), estabelecem a polaridade apical‐basolateral dos queratinócitos e regulam o transporte para‐celular (intercelular) de íons e solutos. A expressão de proteínas subunitárias, como claudinas e ocludinas, é reduzida pela exposição a alérgenos e cepas de estafilococos, comprometendo a integridade da barreira na DA.45,46

Assim, a estrutura epidérmica com adesão intercelular exerce função complexa de proteção, que, junto com o sistema imune cutâneo, contribui para a primeira linha de defesa contra patógenos microbianos e insultos ambientais.

A barreira cutânea disfuncional é mais prevalente em portadores de DA (tabela 2), e seu déficit tem várias consequências clínicas, já que esses pacientes se caracterizam por alta reatividade a estímulos ambientais e patógenos, reforçando o papel do restauro da barreira cutânea e da proteção contra gatilhos no controle da doença. A perda de água transepidérmica resulta em ressecamento e descamação da pele, o pH elevado aumenta a proliferação bacteriana, enquanto a menor adesão entre os corneócitos favorece a penetração de alérgenos e irritantes, podendo desencadear resposta inflamatória exacerbada.47

As funções de barreira em pacientes com DA variam em diferentes fases da doença. Utilizando medições do pH e perda de água transepidérmica (TEWL), observaram‐se diferenças desses parâmetros na pele entre áreas eczematosas e aparentemente saudáveis nos pacientes com DA. Notavelmente, mesmo a pele não afetada nos pacientes com DA apresentou diferenças em comparação com os indivíduos saudáveis. Na DA, há aumento médio de pH de 4,99 para 5,68 e a TEWL passa de 6 para 30g/m2h.48

Um dos principais fatores genéticos associados à DA é a mutação no gene FLG, cujo prejuízo de função leva ao comprometimento da barreira cutânea. A filagrina é uma subunidade monomérica de uma proteína embalada em grânulos querato‐hialinos, produzidos nos queratinócitos terminais, envolvida na manutenção da barreira de permeabilidade cutânea.49 Essa proteína estrutural se liga aos filamentos dos queratinócitos para aumentar a densidade de feixes de filamentos, achatando os queratinócitos até sua forma terminal, crucial para a força e integridade da pele.49 A profilagrina, produzida a partir do gene FLG, é quebrada em filagrina monomérica, que por sua vez é degradada por proteases em aminoácidos livres, funcionando como fatores de hidratação natural para reter água, manter o pH da pele e fortalecer o estrato córneo, oferecendo proteção química e microbiana.49

Mutações no gene FLG podem resultar em perda funcional ou número menor de unidades de repetição intraexônicas, que levam à deficiência da proteína, alterando a morfologia dos corneócitos. Isso compromete a barreira para‐celular, permitindo a passagem de alérgenos e haptenos. Embora as mutações do FLG possam contribuir para a DA, não são suficientes para causar a doença isoladamente, pois uma parcela dos indivíduos com alelos nulos não a desenvolve.50

Cerca de 25% a 50% dos pacientes com DA apresentam uma mutação no gene FLG como fator predisponente, especialmente nos fenótipos extrínsecos.50 No entanto, sabe‐se que essa variação na perda de função do gene tem variações étnicas – na Europa, os valores chegam a 50% e na Ásia 25%; no entanto, pacientes afro‐americanos têm menor frequência de mutação, e a mutação do gene FLG2 é mais impactante para a doença.51 A metilação do FLG também está correlacionada com o risco de DA, corroborando nas contribuições epigenéticas para o desenvolvimento da doença.52

O desequilíbrio predominante de Th2 na DA é implicado na redução da expressão de FLG, contribuindo para o defeito da barreira. Além disso, a expressão de proteínas semelhantes, como a filagrina‐2 e a hornerina, apresenta evidências de aumentar o risco de DA.53

Outras moléculas participam do processo de formação do estrato córneo. Com a perda do núcleo, as células se achatam e as moléculas de queratina ficam paralelas, criando o envelope cornificado conectado com os lipídeos extracelulares. A força de coesão da camada córnea depende da formação de ligações covalentes de lisina e glutamina, em que proteínas precursoras são incorporadas à queratina, como involucrina, cornifina, loricrina, queratolinina e proteínas desmossômicas, como a envoplaquina e a periplaquina.54

A matriz lipídica do estrato córneo é defeituosa na pele com DA em virtude de uma alteração na expressão de enzimas envolvidas na síntese e no processamento de ácidos graxos livres (AGL) e ceramidas. Os grânulos lamelares ricos em lipídios na camada granular da epiderme fornecem o selo hidrofóbico nas camadas epidérmicas mais superficiais. A matriz lipídica estruída após o processamento por enzimas de processamento de lipídios torna‐se uma mistura de ceramidas, colesterol e AGL. Em casos de DA, há uma quantidade diminuída de ceramidas, e as presentes são mais curtas.55 Essa redução ocorre tanto na pele afetada quanto na não afetada, especialmente naqueles com anormalidades da filagrina. Além disso, foi identificada redução na relação entre ceramida e colesterol no estrato córneo nesses pacientes.56 Isso pode ser controlado pelo aumento da atividade das enzimas de processamento de lipídios ou ser resultado da inflamação Th2 subjacente, substanciando a importância de se manter a inflamação subclínica sob controle para prevenir recidivas, como demonstrado com a terapia proativa.57,58

O pH elevado do estrato córneo e a maior atividade da serina proteinase promovem a inativação e degradação da esfingomielinase ácida e da β‐glucocerebrosidase, que são as enzimas necessárias para a síntese de ceramida.59 Uma atividade elevada de serina proteinase reduz a secreção de corpos lamelares através do sinalização de ativador de plasminogênio tipo 2 e resulta na transferência anormal de várias substâncias que são secretadas do corpo lamelar.60 Isso está relacionado, em última análise, à redução de lipídeos extracelulares relatada em pacientes com DA.

Na pele lesionada, os comprimentos das cadeias de ceramida, AGL e ácidos graxos esterificados também são encurtados, o que causa anormalidades na organização lipídica epidérmica e consequente alteração na permeabilidade da barreira cutânea. Em pacientes com DA crônica, o aumento na atividade da calicreína também pode levar a essas mudanças na estrutura lipídica, induzindo a degradação da proteína de elongação de ácidos graxos de cadeia muito longa.59

Além das alterações genéticas, a inflamação crônica associada à DA favorece a disfunção da barreira cutânea, como discutido adiante. A liberação de citocinas, como IL‐4, IL‐13 e IL‐31, contribui para a alteração da diferenciação e proliferação celular na epiderme. Da mesma maneira, o tônus Th2da doença suprime a produção de peptídeos antimicrobianos e de IFN‐α, favorecendo infecções bacterianas e virais.

A disfunção da barreira cutânea, fundamentalmente, favorece o impacto de elementos ambientais na patogênese da DA. Chama‐se expossoma a interação bidirecional do ambiente externo com a saúde humana e a doença, complementando as interações ao longo da sua vida entre genes e ambiente na patogênese das doenças. Pode ser classificado como: (i) fatores externos gerais, tais como clima, biodiversidade, urbanização (fungos domiciliares e ácaros) e contextos socioeconômicos; (ii) fatores externos específicos: alérgenos, poluentes (moléculas particuladas – PM10, nanopartículas, dióxido de nitrogênio, ozônio), detergentes, metais, pólens, fumaça do tabaco, dieta, suor, fatores de estilo de vida e micróbios; e (iii) fatores internos: inflamação, metabolismo e expossoma do estresse oxidativo.61

Expossomas são os principais reguladores na interação entre a barreira epidérmica disfuncional, microbioma, genoma e desregulação imune na DA. Essa desregulação da barreira epidérmica inicia um ciclo vicioso de inflamação que se torna crônica na DA, a qual é suportada pela alteração do microbioma (disbiose) e seu desbalanço, demonstrando a importância da homeostasia da barreira epidérmica para se evitar ou restaurar a saúde cutânea na DA.61

Um exemplo de pressão ambiental que pode determinar secreção de alarminas pelos queratinócitos na epiderme é a exposição a altas concentrações de material particulado com tamanho médio <2,5μm emitidas por incêndios florestais, que rompe a barreira epidérmica por danificar proteínas estruturais (filagrina e E‐caderina) e lípides na epiderme. Além do material particulado, nanopartículas aciculares (diâmetro até 270nm) de dióxido de titânio, mas não globulares do mesmo diâmetro, foram internalizadas por queratinócitos humanos normais e produziram citocinas pró‐inflamatórias como IL1‐α, IL‐1β, IL‐6, TNF‐α e IL‐8, induzindo a inflamação cutânea.62,63

A exposição a detergentes sintéticos está associada a risco elevado de eczema relacionado a atividades laborais – em geral, profissionais da limpeza, potencialmente por meio da TEWL. Observou‐se aumento no número de casos de exacerbação da DA pelo aumento do uso de desinfetantes durante a pandemia da COVID‐19.61,64

A fumaça do tabaco, quer por exposição ativa ou passiva, entrega benzeno à pele, o que interfere na habilidade inibidora das células TREGs em secretar IL‐10 e exercer efeitos anti‐inflamatórios, o que repercute emmaior prevalência da DA em crianças com parentes tabagistas.61

Além disso, alérgenos com propriedades proteolíticas, como certos pólens e o grupo 1 dos ácaros da poeira domiciliar, promovem ruptura da barreira epidérmica e contribuem para um ciclo vicioso de inflamação‐disbiose microbiana e fragilidade da barreira cutânea.61,65 Esses elementos subsidiam terapias de dessensibilização a fim de reduzir a reatividade a esses agentes, especialmente frente a alergias respiratórias.

De modo geral, o déficit da barreira cutânea na DA é componente importante da sensibilização alérgica nesses pacientes, e também fator relevante das exacerbações da doença. Em casos com doença controlada (i.e., com inflamação subclínica), a exposição a irritantes, poeira, detergentes e banhos quentes no inverno são elementos reconhecidos como desencadeantes de recidivas clínicas, o que reforça a importância da manutenção das terapias voltadas para a recuperação da barreira cutânea e as estratégias proativas para prolongar a remissão clínica da DA.57,58

O polimorfismo das apresentações clínicas da DA é subsidiado por base genética, níveis de comprometimento da barreira cutânea e por padrões de desbalanço da resposta imune. As tabelas 3 e 4 resumem os diferentes aspectos fenotípicos da DA e sua relação com níveis séricos da IgE, além de padrões de respostas imunes mais ativas em diferentes grupos étnicos. O reconhecimento desses aspectos fenotípicos e de sua base fisiopatológica subjacente pode também orientar a melhor opção terapêutica.

Cerca de 70%–80% dos adultos com DA demonstram elevados níveis séricos de IgE e IgEs específicas a vários alérgenos (fenótipo extrínseco, alérgico ou exógeno), no qual a gravidade das lesões cutâneas se correlaciona com os níveis séricos de IgE. Ainda, foi relatada melhora clínica nas lesões eczematosas em ambientes livres do alérgeno com IgE específica. Apesar disso, omalizumabe não é eficaz no tratamento do eczema da DA extrínseca, e a DA não deve ser justificada apenas pela ocorrência de IgE sérica elevada. Entretanto, a presença de IgE específicas a determinados alérgenos exerce um papel no desenvolvimento da dermatite eczematosa decorrente da hipersensibilidade tipo tardia IgE‐mediada, funcionando primordialmente como amplificadora de outros fatores envolvidos na patogênese da DA.79,80

Por outro lado, na DA intrínseca (endógena, atopiforme, ou não IgE‐alérgica) não é detectada sensibilização a alérgenos ambientais, e os níveis séricos de IgE são normais. Em vez disso, a inflamação cutânea é muitas vezes atribuída a fatores como barreira cutânea comprometida, desequilíbrios na microbiota da pele e disfunções do sistema imunológico. A DA intrínseca tende a ser mais persistente e menos responsiva aos tratamentos convencionais. Esse fenótipo pode não preencher os critérios diagnósticos habituais de DA (p. ex.; Hanifin e Rajka), levando ao atraso diagnóstico e terapêuticas inadequadas.81

Alguns pacientes, ainda, podem apresentar sensação intensa e crônica de prurido, conhecida como prurido neuropático. Esse fenótipo está associado a anormalidades na via nervosa periférica e central; o menor limiar de prurido e a coçadura recorrente podem contribuir para a persistência da inflamação na DA.

É importante notar que os fenótipos intrínseco e extrínseco não são mutuamente exclusivos, e alguns pacientes podem exibir características de ambos os fenótipos ou migrar da predominância de um para o outro durante o curso da doença. O reconhecimento dessas distinções pode ser útil para orientar o manejo terapêutico, especialmente no que diz respeito à identificação de gatilhos ambientais.

Morfologicamente, de acordo com o padrão de lesão cutânea, uma rede de citocinas diferentes assume o protagonismo da resposta inflamatória, o que tem implicação terapêutica. No eczema agudo, as lesões são subsidiadas por expressão tecidual de IL‐1α e IL‐1β, IL‐33, IL‐4, IL‐13, e IL‐22. No eczema subagudo, as principais citocinas são IL‐4, IL‐13, IL‐25, IL‐31, IL‐33 e TLSP. Já no eczema crônico, há predominância de citocinas Th1 e Th17: IFNγ, TNFα, IL‐17A e IL‐17F.82

Por fim, casuísticas de diferentes grupos étnicos originais também compartilham fenótipos ligados ao protagonismo dos componentes patogênicos da DA (tabela 4). Entretanto, a globalização e miscigenação populacional, como acontece no Brasil, tende a diminuir a preponderância de fenótipos ligados às etnias na apresentação clínica da DA.83

A pele humana é um ecossistema rico habitado por uma diversidade de microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus. As bactérias dos filos Actinobacteria, Firmicutes e Proteobacteria são os mais prevalentes. Fungos, como Malassezia spp., e ácaros Demodex spp., também são componentes importantes da microbiota cutânea. Esses microrganismos, principalmente comensais, interagem diretamente com o hospedeiro, agem como proteção contra patógenos, estimulam a barreira cutânea e regulam a resposta imune; entretanto, seu desequilíbrio pode contribuir para a exacerbação da DA.84–86A composição da microbiota da pele se inicia ao nascimento, diferindo entre recém‐nascidos de parto vaginal e cesariana. Essa composição é influenciada por diversos fatores ao longo da vida, incluindo mudanças no pH da pele, umidade, poluição e produção de sebo.87–89 Alterações no microbioma podem preceder o desenvolvimento de DA, com a puberdade marcando outra fase de mudança significante em virtude da influência de hormônios sexuais.90–93A microbiota cutânea participa na manutenção da função de barreira da pele, influenciando a diferenciação e regeneração celular. Por exemplo, estafilococos coagulase‐negativos, como S. hominis, produzem substâncias que inibem o crescimento de S. aureus.94–96Pacientes com DA frequentemente exibem disbiose, manifestada pela diminuição na diversidade microbiana, com um ambiente de pele que favorece o crescimento de S. aureus, ligado a um aumento no pH cutâneo e deficiências em componentes antimicrobianos.97–102A flora cutânea saudável é necessária para manter uma barreira microbiana, pois certas bactérias na pele sã suprimem bactérias virulentas e induzem a expressão de peptídeos antimicrobianos (AMPs), controlando a inflamação. O pH da pele ajuda a determinar as populações microbianas da pele, e um pH aumentado pode aumentar a suscetibilidade a infecções. A flora saudável, juntamente com a expressão normal de proteínas cutâneas, enzimas, proteases e equilíbrio de citocinas inflamatórias, são cruciais para manter um pH ácido normal da pele.99

A infecção por S. aureus inibe a expressão de fatores de diferenciação tardia nos queratinócitos, como filagrina, loricrina, queratina 1 e 10 e desmocolina 1, o que pode comprometer ainda mais a barreira cutânea. Além disso, componentes bacterianos de S. aureus estão associados à composição alterada dos lipídios intercelulares.103,104

O tratamento de condições cutâneas com antibióticos e agentes antibacterianos pode ser eficaz; contudo, seu uso prolongado aumenta o risco de promover resistência bacteriana. Terapias recentes, como dupilumabe e tralokinumabe, favorecem o reequilíbrio da microbiota da pele em pacientes com DA.94,105 O emprego de probióticos, pré‐bióticos e pós‐bióticos é também explorado para combater a disbiose cutânea.95

Há menor volume de informações quanto à microbiota intestinal e DA. O intestino humano hospeda mais de 100 trilhões de microrganismos e é influenciado por fatores como genética, dieta e tratamentos médicos. A composição da microbiota intestinal afeta o desenvolvimento imunológico e distúrbios podem levar a condições como doenças inflamatórias e obesidade. A disbiose na microbiota intestinal está ligada à DA, caracterizada pela diminuição da diversidade microbiana e aumento da presença de bactérias nocivas como o Clostridium difficile. Esse desequilíbrio pode levar ao aumento da permeabilidade intestinal, com disfunção das zonas de oclusão interepiteliais no intestino, permitindo que as toxinas bacterianas permeiem o epitélio e impactem a resposta imune local e sistêmica, inclusive na pele.106 Fatores dietéticos, particularmente a dieta ocidental, contribuem para a disbiose intestinal e DA, alterando os genes microbianos do intestino e as respostas inflamatórias do organismo.107

A DA impacta a qualidade de vida dos pacientes e de suas famílias, cuja contingência crônica manifesta‐se, neuropsicologicamente, de várias maneiras, incluindo ansiedade, depressão, transtornos de comportamento disruptivo, transtornos do desenvolvimento neurológico, de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH), do espectro autista e ideação suicida, sendo essas associações especialmente marcantes em casos graves de DA.108–110A prevalência de TDAH em crianças com DA foi estimada em 7,1% (95% IC 5,4–8,9%), enquanto em crianças sem DA foi de 4,1%, em uma casuística israelense.111 Essas crianças apresentam problemas no sono em taxas mais elevadas do que aquelas com apenas DA. A privação de sono nos primeiros 3 anos de vida está ligada a hiperatividade e menor desempenho cognitivo aos 6 anos, evidenciando que o sono insuficiente pode ter efeitos duradouros no desenvolvimento neurocognitivo.112 Mães de bebês com DA reportam sentimentos de depressão e ansiedade mais acentuados em comparação com mães de crianças sem DA. Além disso, pais de crianças com DA relatam que o sono interrompido está diretamente relacionado com seus próprios níveis de ansiedade e depressão.113,114

Um estudo longitudinal que acompanhou 1.578 indivíduos do nascimento até os 10 anos de idade mostrou que a DA na infância e problemas de sono são preditores significantes de problemas de conduta e emocionais aos 10 anos.115 A pesquisa também associa o TDAH ao uso de anti‐histamínicos (OR=1,88; 95% IC 1,04–3,39), embora estudos sobre cetirizina não tenham encontrado diferenças significantes em comparação com placebo nas avaliações de comportamento e desenvolvimento das crianças.116,117

Além disso, a presença e a intensidade do prurido estão positivamente correlacionadas com sintomas de depressão, ansiedade e estresse ao longo da vida. A elevada incidência de sintomas de saúde mental em crianças com DA pode ser parcialmente decorrente da coexistência de outras condições. Estudos mostram que comorbidades atópicas estão associadas a maiores prevalências de várias condições psicológicas, como autismo e TDAH.110

Adolescentes com DA relatam altas taxas de vergonha, evitam atividades sociais e têm menos amigos, enquanto crianças com DA sofrem de bullying e têm mais experiências negativas com colegas e professores.118,119 A DA leve a moderada está associada a um aumento de 29% a 84% no risco de comportamento internalizante dos 4 aos 16 anos, embora não esteja diretamente ligada a um aumento no risco de depressão dos 9 aos 18 anos.120 Além disso, tais comportamentos na infância estão relacionados à depressão e ansiedade na idade adulta.121

Uma revisão sistemática indicou que aproximadamente uma em cada seis pessoas com DA apresenta depressão clínica, uma em quatro apresenta sintomas depressivos e uma em oito tem ideação suicida.122 Pacientes com DA têm maiores chances de depressão clínica e sintomas depressivos comparados a indivíduos saudáveis, entretanto, semelhantemente a pessoas com outros distúrbios dermatológicos crônicos. Finalmente, quase um terço dos pais de crianças com DA estão deprimidos, e há uma prevalência elevada de ideação suicida entre pacientes com DA.122

O tratamento farmacológico da DA reduz escores de ansiedade e depressão nos pacientes com doença moderada a grave, enquanto intervenções não farmacológicas levam à redução nos escores de ansiedade.123 Ainda, intervenções psicológicas levaram à melhora da qualidade de vida, redução dos escores de gravidade do eczema e do prurido.124

Identificou‐se associação entre DA e outras alterações neuropsiquiátricas, incluindo autismo (OR=2,14; 95% IC 1,39–3,29), TDAH (OR=1,78; 95% IC 1,21–2,62), distúrbios de personalidade, comportamentais e esquizofrenia (OR=1,45; 95% IC 1,23–1,72),125 além de uma nova associação entre DA e risco aumentado de desenvolver demência (OR=2,02; 95% IC 1,24–3,29).126 Isso destaca a complexidade e a gravidade do impacto da DA na saúde mental e na qualidade de vida dos pacientes e suas famílias.

Embora a relação entre DA e condições neuropsiquiátricas seja destacada, a causa subjacente dessas associações não é totalmente conhecida, assim como a interação entre os sintomas dermatológicos (p. ex., prurido) e o agravamento dos sintomas neuropsiquiátricos. A melhor compreensão dessa dinâmica deve levar a estratégias de prevenção primária e secundária para reduzir o impacto neuropsiquiátrico da DA, como intervenções precoces em pacientes de alto risco e medidas para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e suas famílias.

O estado inflamatório crônico pode propiciar eventos cardiovasculares maiores (angina, infarto aguda do miocárdio, arritmias cardíacas etc.), insuficiência cardíaca, tromboembolismo venoso e malignidades linfoproliferativas nos doentes com DA.27

Em um estudo de coorte na população do Reino Unido, que avaliou 625.083 adultos com DA em seguimento ao menos por cinco anos, sem receber terapia imunossupressora, comparados a outros 2.678.888 adultos sem DA, pareados por sexo e idade, observou‐se que entre adultos com DA grave (10.543 pacientes) houve risco 1,86 vez maior de linfoma não Hodgkin e risco 21,05 vezes maior de linfoma cutâneo de células T.127

Dados de atendimento de doentes no Reino Unido entre 1994 e 2025 demonstraram que adultos com DA grave apresentam maior risco de infarto do miocárdio Hazard Ratio razão de risco instantâneo [HR=1,27; 95% IC 1,15–1,39]), acidente vascular encefálico (HR=1,21; 95% IC 1,13–1,30) e embolia pulmonar (HR=1,39; 95% IC 1,21–1,60), quando comparados a adultos sem DA.128

Apesar da sabida associação entre comorbidades sistêmicas e DA, e a importância da identificação dessas condições, não se conhece ainda a relação causal direta da inflamação crônica da DA com tais agravos, tampouco se o tratamento eficaz da DA reduz a incidência dessas comorbidades.

DA é uma condição complexa, multifatorial crônica e recorrente que apresenta fenótipos variáveis resultantes da interação entre a base genética, defeito de barreira cutânea, dos perfis de resposta imune e reatividade à exposição ambiental. A melhor compreensão da sua patogênese leva à possibilidade de intervenção nos fatores preponderantes para o agravamento dos quadros, em cada circunstância, assim como para promover a redução da atividade basal da doença, em casos subclínicos, prolongando os períodos de remissão.

Nenhum.

Paulo Ricardo Criado: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Roberta Fachini Jardim Criado: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Mayra Ianhez: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Hélio Amante Miot: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Caio César Silva de Castro: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Roberto Bueno‐Filho: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Dr. Paulo Criado: Advisory board – Pfizer, Galderma, Takeda, Hypera, Novartis, Sanofi; Pesquisa clínica – Pfizer, Novartis, Sanofi, Amgen e Lilly; Palestrantre – Pfizer, Abbvie, Sanofi‐Genzyme, Hypera, Takeda, Novartis.

Dra. Roberta Fachini Jardim Criado: Advisory board – Pfizer, Takeda, Hypera, Novartis, Sanofi; Pesquisa clínica – Pfizer, Novartis, Sanofi e Lilly; Palestrantre – Pfizer, Abbvie, Sanofi‐Genzyme, Hypera, Takeda, Novartis.

Dra. Mayra Ianhez: Advisory board – Galderma, Sanofi, Pfizer, Novartis, Abbvie, Janssen, UCB‐Biopharma, Boehringer‐Ingelheim; Palestrante – Galderma, Sanofi, Pfizer, Theraskin, Novartis, Abbvie, Janssen, Leopharma, FQM.

Dr. Caio Castro: Advisory board – Sanofi, Aché, Sun‐Pharma, Galderma; Palestrante – Abbvie, Jansen, Novartis, Sanofi, Leo‐ Pharma; Pesquisa clínica – Abbvie, Pfizer, Jansen, Sanofi.

Dr. Roberto Bueno‐Filho: Advisory board – Janssen, Novartis; Pesquisa clínica – Sanofi, Janssen e Lilly; Palestrantre – Pfizer, Janssen, Sanofi, Novartis.

Dr. Hélio Miot: Advisory Board – Johnson & Johnson, L’Oréal, Theraskin, Sanofi e Pfizer; Pesquisa clínica – Abbvie, Pierre‐Fabre, Galderma e Merz.