A psoríase é doença dermatológica inflamatória crônica, mediada por imunidade e que afeta entre 1% e 3% da população geral.1–3 A doença afeta principalmente a pele; no entanto, a psoríase é doença sistêmica frequentemente associada a comorbidades graves, como doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, artrite, intolerância à glicose e obesidade.3–5 Acredita‐se que o processo da doença na pele seja caracterizado histopatologicamente por diferenciação prejudicada e hiperproliferação de queratinócitos epidérmicos e infiltração de células imunes, predominantemente células T e células dendríticas. A inflamação é geralmente atribuída à ativação de neutrófilos e monócitos circulantes mediados por citocinas pró‐inflamatórias. As alterações patológicas na pele acabam causando a formação local de placas psoriásicas e contribuem ainda mais para o desenvolvimento de inflamação sistêmica persistente.1,6–10

A inflamação sistêmica pode ser avaliada com vários marcadores bioquímicos e hematológicos. No entanto, ainda não existem biomarcadores sensíveis, específicos e clinicamente úteis que indiquem atividade da doença na psoríase.8,11 Os biomarcadores são importantes na prática clínica, possibilitam uma avaliação objetiva e quantitativa do diagnóstico, processos da doença e resposta ao tratamento.7 Atualmente, a escala mais usada na determinação da gravidade da psoríase é o escore do Índice da Gravidade da Psoríase por Área (PASI), que se baseia em uma avaliação visual das lesões cutâneas e combina a gravidade (eritema, endurecimento e descamação) e porcentagem de área afetada. Entretanto, esse método é limitado por sua natureza subjetiva e sua utilidade na psoríase sem placa é restrita.5,8,9,12

Entre os reagentes de fase aguda, a proteína C reativa (PCR) e a velocidade de hemossedimentação (VHS) são dois índices inflamatórios bem reconhecidos e podem ser usados para avaliar o ônus da inflamação psoriásica e da atividade da doença em pacientes com psoríase.1,3,10,12 Além disso, a elevação da PCR é considerada um fator de risco independente para doenças cardiovasculares.12 A amiloide A sérica (AA), outro importante reagente da fase aguda, também é indicada como uma apolipoproteína relevante no metabolismo do colesterol e tem sido associada a aterogênese e doenças cardiovasculares.4,13 A procalcitonina (PCT), o peptídeo precursor do hormônio calcitonina, é liberada em resposta à inflamação e tem recebido bastante atenção, especialmente como um possível biomarcador de infecção bacteriana.14–16

A investigação de outros marcadores inflamatórios, como citocinas, moléculas de adesão e quimiocinas por ensaios citométricos de fluxo, não está disponível na maioria dos hospitais gerais e centros de saúde, devido aos altos custos e procedimentos demorados e trabalhosos.5,8,16 Nos últimos anos, parâmetros hematológicos, como a razão neutrófilos/linfócitos (RNL), a razão linfócitos/monócitos (RLM) e a razão monócitos/lipoproteína de alta densidade (RMH) têm sido investigados como indicadores de inflamação em diferentes doenças sistêmicas.5,8,17–20 Esses são parâmetros rapidamente disponíveis e de baixo custo que podem ser obtidos por hemograma completo de rotina (HCR) e análise bioquímica.

O presente estudo teve como objetivo investigar o ônus inflamatório sistêmico na psoríase usando diferentes marcadores bioquímicos e hematológicos e avaliar a correlação entre esses marcadores e a gravidade da doença.

Este estudo transversal foi feito no Departamento de Dermatologia em colaboração com o Departamento de Microbiologia Médica, Hospital de Pesquisa e Prática da Universidade Suleyman Demirel, entre março de 2019 e setembro de 2019. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Suleyman Demirel, Faculdade de Medicina (documento n° 72867572.050.01.04/39475). O protocolo de pesquisa foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e o termo de consentimento livre e esclarecido foi assinado por todos os participantes antes do início do estudo.

O estudo incluiu pacientes diagnosticados clínica e histopatologicamente com psoríase vulgar. Pacientes com outras doenças dermatológicas inflamatórias, doença cardiovascular grave, doenças hepáticas ou renais crônicas, doenças autoimunes, neoplasias, doenças endócrinas ou hematológicas e aqueles com qualquer histórico de uso de medicação sistêmica ou tópica nos últimos três meses foram excluídos. O grupo controle consistiu em voluntários saudáveis, pareados por sexo e idade, sem histórico de doença sistêmica.

Os exames dermatológicos e a pontuação do PASI foram feitos pelo mesmo dermatologista. Idade, sexo, histórico familiar, idade de início, duração da doença e escores PASI de cada paciente foram registrados.

Amostras de sangue venoso foram coletadas de cada paciente e centrifugadas antes de ser examinadas. Os níveis séricos de AA foram medidos pelo método nefelométrico (analisador BN II, Siemens Healthcare Diagnostics – Erlangen, Alemanha). Os níveis séricos de PCT e peptídeo citrulinado anticíclico (anti‐CCP) foram analisados usando um método de imunoensaio automatizado por quimioluminescência (analisador Roche Cobas e601; Roche Diagnostics – Mannheim, Alemanha). Análise bioquímica (PCR de alta sensibilidade [hsPCR], glicemia em jejum, alanina aminotransaminase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], nitrogênio ureico no sangue [BUN], creatinina, triglicerídeo em jejum [TG], colesterol total [TC], colesterol de lipoproteína de baixa densidade [LDL‐C] e colesterol de lipoproteína de alta densidade [HDL‐C]) foi feita com um analisador químico AU 5800 (Beckman Coulter – Brea, Califórnia, Estados Unidos). O hemograma completo (contagem de leucócitos, contagem de neutrófilos, contagem de linfócitos, contagem de monócitos, hemoglobina [Hb], amplitude de distribuição de glóbulos vermelhos [RDW], contagem de plaquetas [PLT], volume médio de plaquetas [MPV] e amplitude de distribuição de plaquetas [PDW]) e a medição da velocidade de hemossedimentação (VHS) foram feitos com um analisador de hematologia UniCel DxH 800 (Beckman Coulter – Brea, Califórnia, Estados Unidos) e um analisador de teste 1 (Alifax – Padova, Itália), respectivamente. Para o hemograma completo e VHS, foram coletadas amostras de sangue venoso de cada paciente em tubos de sangue contendo ácido etilenodiaminotetracético ou citrato. Todos os ensaios foram feitos de acordo com as instruções do fabricante. Com base na análise bioquímica e nos dados de hemograma, foram calculados os valores de RNL, RLM e RMH.

A análise estatística foi feita com SPSS v. 20 (SPSS Inc. – Chicago, Illinois, Estados Unidos). A normalidade dos dados foi analisada com o teste de Kolmogorov‐Smirnov. Para comparar as diferenças nas variáveis contínuas entre os grupos, o teste t de Student ou o teste U de Mann‐Whitney foram usados. O teste do qui‐quadrado foi usado para variáveis categóricas. Os resultados foram expressos em frequências e porcentagens, ou média±desvio padrão. Uma curva de característica de operação do receptor (ROC) foi traçada para a RMH e a área sob a curva (AUC) com intervalo de confiança de 95% (IC) foi calculada. Um valor de corte foi determinado para predizer psoríase e a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN) foram calculados. As correlações entre variáveis foram avaliadas pela análise de correlação de Spearman. Um valor‐p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

O estudo incluiu 60 pacientes com psoríase e 50 controles saudáveis. A tabela 1 apresenta a comparação das características demográficas (idade, sexo) e os achados laboratoriais nos grupos de pacientes e controle. Observou‐se histórico familiar de psoríase em 31,7% (n=19) dos pacientes. As idades médias de início e duração da doença em pacientes com psoríase foram 29,65±13,85 anos (intervalo: 8–63) e 9,14±7,81 anos (intervalo: 1 a 31), respectivamente. A pontuação média no PASI foi de 10,2±9,56 (intervalo: 0,8±46,8) no grupo de pacientes.

Foram observadas diferenças significativas nos níveis de hsPCR, AA, VHS, WBC, neutrófilos, RNL, RMH, AST e HDL‐C entre os grupos paciente e controle (p <0,05). Comparados com o grupo controle, os pacientes com psoríase apresentaram níveis significativamente mais altos de hsPCR, AA, VHS, WBC, neutrófilos, RNL, RMH e AST e níveis significativamente mais baixos de HDL‐C (tabela 1).

Não foi observada diferença significativa nos níveis de PCT, linfócitos, monócitos, Hb, RDW, PLT, MPV, PDW, RLM, anti‐CCP, glicose, ALT, BUN, creatinina, TG, TC e LDL‐C entre os dois grupos. Observou‐se anti‐CCP elevado acima do nível de corte (≥ 17 U/mL) em três dos 60 pacientes com psoríase, enquanto todos os indivíduos do grupo controle apresentaram níveis normais de anti‐CCP. Entre os três pacientes, apenas um deles atendeu os critérios CASPAR para o diagnóstico de artrite psoriásica.

Os pacientes com psoríase foram divididos em dois grupos de acordo com o escore PASI. A gravidade da doença com base no escore PASI foi classificada em leve (PASI <10) e moderada‐grave (PASI ≥ 10). Trinta e sete pacientes apresentavam psoríase leve, enquanto 23 apresentavam psoríase moderada a grave. A comparação dos achados laboratoriais em pacientes com psoríase que apresentavam PASI <10 e PASI ≥ 10 é mostrada na tabela 2. Comparados com pacientes com PASI <10, pacientes com PASI ≥ 10 apresentaram níveis significativamente mais altos de hsPCR, RMH e monócitos e níveis significativamente menores de RLM e HDL‐C (p <0,05).

A tabela 3 apresenta as correlações entre os parâmetros laboratoriais relacionados à inflamação e os escores PASI em pacientes com psoríase. Foi observada uma correlação positiva entre o escore PASI e hsPCR (r=0,255, p=0,049), AA (r=0,257, p=0,047) e RMH (r=0,323, p=0,012) e uma correlação negativa entre esse escore e RLM (r=−0,313, p=0,015). Não foi observada correlação entre o escore PASI e outros parâmetros laboratoriais relacionados à inflamação (PCT, VHS, RNL, anti‐CCP, leucócitos, neutrófilos, linfócitos, monócitos, RDW, PLT, MPV e PDW; p> 0,05).

O valor de corte ideal da RMH para a predição da psoríase foi determinado pela análise da curva ROC (AUC=0,631, IC 95%: 0,526–0,735). O valor de corte ≥ 9,52 apresentou sensibilidade diagnóstica de 71,7% (IC 95%: 59,2–81,5), especificidade diagnóstica de 54% (IC 95%: 40,4–67), VPP de 65,2% (IC 95%: 53,1–75,5) e VPN de 61,4% (IC 95%: 46,6–74,3) na previsão da psoríase (dados não apresentados).

Até o momento, houve inúmeras investigações sobre biomarcadores na psoríase; no entanto, ainda não existem biomarcadores clinicamente relevantes e específicos para a psoríase.1,11 A pontuação PASI e um exame clínico cuidadoso ainda são a base da avaliação da gravidade da doença.12 No entanto, alguns marcadores inflamatórios, como PCR e VHS, ainda estão sendo usados na prática diária com o escore PASI e são úteis em algum grau no diagnóstico e acompanhamento clínico.1,3,12 No entanto, ainda são necessários métodos mais específicos, baratos, práticos e confiáveis para a determinação da atividade da psoríase. Neste estudo, além de marcadores inflamatórios séricos bem conhecidos, como hsPCR, AA e PCT, os autores também tiveram como objetivo investigar novos marcadores inflamatórios que podem ser facilmente obtidos em hemograma e análises bioquímicas de rotina.

A PCR, o marcador de inflamação sérica mais comumente usado, pode ser medida rotineiramente por testes de alta sensibilidade.6,12 A hsPCR pode indicar níveis ainda mais baixos de PCR, que estão significativamente relacionados a certas doenças inflamatórias e cardiovasculares.4 Muitos estudos relataram a utilidade clínica da hsPCR na psoríase. No presente estudo, os níveis de hsPCR foram significativamente mais altos nos pacientes do que nos controles e estavam positivamente correlacionados com o escore PASI e VHS (tabela 3).4,6,9,10,12,21 Os dados atuais respaldam os relatórios anteriores, indicam que o nível sérico de PCR pode ser usado como um marcador apropriado para avaliar a gravidade da doença na psoríase.

Ao contrário da PCR ou VHS, pouco se sabe sobre a utilidade clínica da AA na psoríase. Além disso, em comparação com a PCR, os custos mais altos limitam o amplo uso da AA, especialmente em países em desenvolvimento. Alguns relatos indicaram a associação entre AA e psoríase.4,13,22,23 Morizane et al.13 sugeriram que, na psoríase, a inflamação da pele melhora a expressão da AA e que a elevação dos níveis séricos da AA pode levar ao desenvolvimento de complicações sistêmicas, como a aterosclerose. Dogan et al.22 relataram que a AA é um marcador mais específico do que a PCR para avaliar a inflamação sistêmica em pacientes com psoríase. No presente estudo, os níveis de AA foram significativamente mais altos nos pacientes do que nos controles e foram observadas correlações positivas entre a AA, hsPCR e escore PASI (tabela 3). AA e hsPCR são os indicadores mais sensíveis à inflamação. O uso paralelo desses dois parâmetros pode aumentar a sensibilidade e a precisão na avaliação da atividade e gravidade da psoríase.

Muitos estudos clínicos indicaram que a medição da PCT é útil para o diagnóstico e monitoramento de infecções bacterianas graves, sepse e disfunção de múltiplos órgãos.14–16 Não surpreendentemente, o presente estudo encontrou valores normais de PCT em pacientes com psoríase. Em contraste, Ibrahimbas et al.14 relataram níveis significativamente aumentados de PCT sérico em pacientes com psoríase crônica em placas com exacerbações. Esses autores levantaram a hipótese de que um estímulo antigênico bacteriano poderia levar a essa elevação. Similarmente aos resultados do presente estudo, Nagai et al.15 não encontraram elevação significativa dos níveis de PCT em pacientes com psoríase vulgar, artrite psoriásica e psoríase pustular generalizada. Esses autores sugeriram que uma infecção microbiana é improvável na patogênese da psoríase. Grandes estudos prospectivos com casos cuidadosamente selecionados com diferentes formas de psoríase são necessários para esclarecer o papel da PCT na psoríase.

A citrulinação é modificação pós‐traducional de proteínas que ocorre no contexto de inflamação.24 Os anticorpos anti‐CCP são direcionados contra peptídeos citrulinados e são comumente usados como um marcador diagnóstico para artrite reumatoide.24,25 No entanto, relatos recentes sugeriram que os anticorpos anti‐CCP também são observados na artrite psoriásica, artrite idiopática juvenil, gota e espondilite anquilosante.25,26 Além disso, foi demonstrado que existem epítopos citrulinados nas placas ateroscleróticas que são alvo de anticorpos anti‐CCP e que a elevação do anti‐CCP está correlacionada a um risco cardiovascular progressivamente aumentado.24 À luz dessas observações, o presente estudo teve como objetivo analisar os níveis de anti‐CCP em termos de avaliação do ônus inflamatório na psoríase. Níveis mais altos de anti‐CCP foram observados em pacientes psoriásicos quando comparados com o grupo controle. Níveis elevados de anti‐CCP também foram observados em pacientes com psoríase moderada‐grave quando comparados aos pacientes com psoríase leve. Embora sem atingir significância estatística, pode‐se especular que esses resultados refletem parcialmente a diferença no ônus inflamatório entre os grupos.

Os glóbulos brancos imunocompetentes, inclusive neutrófilos, linfócitos e monócitos, desempenham um papel crítico na resposta inflamatória sistêmica.16 Os neutrófilos estão entre as primeiras células a migrar para locais de inflamação e também são bastante ativos no recrutamento de outras células imunes para as lesões, como macrófagos derivados de monócitos.9 A reação inflamatória sistêmica geralmente causa neutrofilia e linfocitopenia relativa.16 A RNL, um índice combinado que usa contagens de neutrófilos e linfócitos, pode indicar com mais precisão as flutuações entre neutrófilos e linfócitos na inflamação sistêmica8,16 Nos últimos anos, foi demonstrado que a RNL é um marcador de inflamação sistêmica em várias doenças, como aterosclerose, infarto do miocárdio, diabetes mellitus, colite ulcerativa, neoplasias e psoríase.3,5,8,17,18,21,27,28 A RLM, que também reflete o ônus de inflamação sistêmica, tem sido amplamente investigada como um marcador prognóstico útil em vários tipos de câncer.19 A literatura não apresenta dados sobre a relação entre psoríase e RLM.

No presente estudo, foi observada uma contagem de leucócitos significativamente maior em pacientes com psoríase, devido ao aumento na contagem de neutrófilos e monócitos. Como em estudos anteriores, a RNL foi significativamente maior em pacientes com psoríase em comparação com os controles. No entanto, a literatura apresenta resultados discrepantes quanto à correlação entre os valores de RNL e o escore PASI. Kim et al.3,5,8,17,18,21,27,28 demonstraram uma correlação positiva entre a RNL e o escore PASI. Por outro lado, os resultados atuais foram consistentes com os resultados de dois estudos feitos na Turquia, que não observaram correlação entre a RNL e o escore PASI.8,28 Essas discrepâncias podem ocorrer devido às diferenças no tamanho da amostra, na população do estudo ou nos valores médios do PASI. Curiosamente, não foi observada uma diferença significativa entre os grupos paciente e controle em termos de valores de RLM, mas valores significativamente diferentes de RLM foram observados entre pacientes com psoríase leve e pacientes com psoríase moderada‐grave. Além disso, foram observadas correlações negativas significativas entre a RLM, RNL e escore PASI (tabela 3). Com base nesses resultados, pode‐se concluir que a RNL é mais útil na demonstração de inflamação em pacientes com psoríase e que a RLM pode ser mais útil na avaliação da atividade da doença. No entanto, os pacientes psoriásicos com valores de RNL elevados ou RLM baixos devem ser cuidadosamente monitorados, mesmo que seus escores PASI sejam baixos.

As plaquetas desempenham um papel crucial na manutenção da homeostase, mas também são consideradas mediadores importantes das reações inflamatórias agudas e crônicas. Eles podem ajudar outras células inflamatórias a migrar para os locais das lesões, liberar grandes quantidades de citocinas inflamatórias e criar um ambiente inflamatório.2,11,28 MPV e PDW são conhecidos como índices de ativação PLT, refletem a taxa de produção e estimulação de PLT.2,11,29 A literatura apresenta resultados contraditórios quanto à relação entre marcadores de ativação plaquetária e psoríase.2,27,29,30 Em um estudo feito na Coreia, foram encontrados valores significativamente mais altos de MPV e PDW em pacientes com psoríase do que em controles e uma correlação positiva foi observada entre MPV e o escore PASI. Em contrapartida, Saleh et al.11,31 não observaram diferença significativa nos níveis de MPV entre pacientes com psoríase e controles. Do mesmo modo, o presente estudo encontrou níveis mais altos de plaquetas, MPV e PDW em pacientes com psoríase em comparação ao grupo controle, mas a diferença entre os dois grupos não foi significativa.

Monócitos e macrófagos desempenham um papel fundamental no processo de inflamação durante o desenvolvimento e progressão da aterosclerose. No estágio inicial do processo, os monócitos circulantes migram para o espaço subendotelial da parede arterial, transformam‐se em macrófagos e internalizam LDLs oxidados e outros lipídios. Em seguida, essas células se diferenciam nas células espumosas para liberar citocinas pró‐inflamatórias no local da inflamação que ativam linfócitos T, plaquetas e outros monócitos.20,32 No entanto, o HDL‐C inibe as atividades de monócitos, impede a transformação de monócitos em macrófagos e elimina o colesterol dessas células, o que restringe a resposta inflamatória.20,32–34 Portanto, é razoável combinar esses dois parâmetros em um único índice (RMH) como marcador inflamatório. Foi relatado que o aumento do nível de RMH estava associado à inflamação sistêmica e que a RMH poderia ser usada como marcador preditivo de doença cardiovascular futura.20,32–35 Tanto quanto é do conhecimento dos autores, a RMH ainda não foi avaliada em pacientes com psoríase. O presente estudo apontou que os níveis de RMH no grupo de pacientes eram mais altos do que nos controles saudáveis e que os valores da RMH estavam positivamente correlacionados com o escore PASI. Por ser um parâmetro prático, econômico e reprodutível da análise do hemograma e bioquímica, a RMH pode ser usada na prática clínica para a avaliação da gravidade da psoríase. A avaliação dos níveis de RMH juntamente com outros marcadores que predizem risco cardiovascular, como hsPCR e AA, pode fornecer uma nova base para a identificação de pacientes psoriásicos com maior risco de doença cardiovascular. No entanto, mais estudos prospectivos com amostras maiores são necessários para validar o uso clínico da RMH em pacientes com psoríase.

O presente estudo apresenta algumas limitações que devem ser consideradas na interpretação de seus resultados. Este foi um estudo de centro único com número relativamente limitado de pacientes e controles. Além disso, os marcadores inflamatórios foram mensurados apenas na admissão e não foi possível avaliar as alterações nos níveis dos marcadores e escore PASI após o tratamento durante o período de acompanhamento.

Os dados demonstram que níveis elevados de hsPCR, AA, VHS, RNL e RMH podem refletir o ônus inflamatório sistêmico em pacientes com psoríase. Além disso, hsPCR, AA, RMH e RLM estão intimamente relacionados ao escore PASI; esses marcadores podem ser usados na prática diária para avaliar a gravidade da psoríase. No entanto, estudos adicionais são necessários para respaldar esses achados.

Nenhum.

Mumtaz Cem Sirin: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito.

Selma Korkmaz: Análise estatística; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura.

Ijlal Erturan: Análise estatística; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura.

Basak Filiz: Obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura.

Buket Cicioglu Aridogan: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.

Emel Sesli Cetin: Aprovação da versão final do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.

Mehmet Yildirim: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; revisão crítica do manuscrito.

Nenhum.