No PV, há predominância do sexo feminino, evidenciada por razão mulher:homem de 1.4 e 2.3, segundo estudos epidemiológicos realizados na China e Grécia.3,11 Um desfecho pior do PV também tem sido observado em mulheres; análise recente mostrou que os alelos HLA DRB1*04:02 e DQB1 *03:02 estavam associados com PV grave, e DQB1*03:02 foi encontrado com maior frequência em pacientes do sexo feminino.

Uma revisão envolvendo 49 gestantes com PV constatou que 37% apresentavam a doença pela primeira vez durante a gestação, e desfechos adversos da gestação (ou seja, pênfigo neonatal e óbito perinatal) ocorreram em até 10% dos casos. O PV tende a melhorar na gestação, após o terceiro trimestre, e reativar no período pós‐parto. Portanto, a gestação pode precipitar ou agravar o quadro de PV.12

A ocorrência de PV neonatal é transitória, e sua resolução tende a ocorrer dentro de três semanas; em geral, deve‐se à transmissão transplacentária de anticorpos IgG da mãe para o feto, e é facilmente tratável.13 Além do PV neonatal, outras consequências para o recém‐nascido incluem: restrição ao crescimento intrauterino, recém‐nascido pré‐termo e morte fetal. No entanto, é difícil distinguir as consequências decorrentes do tratamento daquelas próprias da doença.14 Além disso, as diferenças na expressão da desmogleína na pele neonatal são responsáveis pela diversidade de manifestações clínicas entre mãe e filho.13 Os eventos adversos parecem estar mais correlacionados com mau controle da doença materna, maior nível sérico e no cordão umbilical de anticorpos maternos, do que com medicamentos específicos utilizados para tratar PV materno.15 Portanto, tratamentos que levem à diminuição nos níveis de anticorpos séricos maternos, a fim de limitar a passagem transplacentária de IgG patogênica, justificam a terapia imunossupressora, a despeito de essa abordagem durante a gestação ainda não ter sido bem estabelecida.15 Deve‐se lembrar que, antes da introdução do uso de corticosteroides sistêmicos para PV, a doença apresentava elevadas taxas de mortalidade.

O PF se apresenta sob duas formas: a clássica (doença de Cazenave) e a endêmica. Esta última inclui o fogo selvagem (FS), que corresponde à forma endêmica sul‐americana.16 Não há relato de predominância de gênero no PF ou FS, mas as formas endêmicas de PF observadas no norte da África (Tunísia) mostram uma predominância feminina característica, especialmente entre as mulheres jovens (relação mulher:homem de 4:1). Em uma série de casos com 23 pacientes tunisianas com pênfigo, suspeitou‐se do papel provocador da gestação no desenvolvimento dessa doença, em função de ser a Tunísia um país onde mulheres jovens têm alta taxa de fecundidade.17

O PF pode ter curso variável na gestação, sem efeito sobre o feto. A associação com PF neonatal é extremamente rara no contexto de títulos de anticorpos excepcionalmente elevados.18 A desmogleína 3 é expressa em toda a epiderme, incluindo as camadas subcórneas na pele neonatal, e pode ser protetora contra anticorpos antidesmogleína 1 causadores da doença.13,19

Um estudo no Brasil com 19 gestantes que apresentavam FS não observou nenhuma doença clínica neonatal; a imunofluorescência direta foi negativa em 12 dos 17 espécimes de pele neonatal, os autoanticorpos IgG estavam presentes em títulos baixos (menos de 1:40) e a IgG4 era a subclasse predominante de IgG, em nove das 19 amostras de sangue do cordão umbilical. Os autores sugerem que a placenta possa servir como imunoabsorvente biológico de autoanticorpos patogênicos.20

A EBA é um subtipo raro, fenotipicamente heterogêneo de DBAI, predominante no sexo feminino e caracterizado por autoanticorpos contra o colágeno tipo VII. Dois trabalhos estudaram EBA e seus dados associados, com um total de 83 casos, revelando que a razão mulher:homem é de 1,56.21,22

A DBAL é uma doença bolhosa autoimune rara com bolhas subepidérmicas, na qual os autoanticorpos IgA reconhecem como antígenos os ectodomínios subepidérmicos do colágeno tipo XVII (COL17, BP180) na ZMB. Há escassos dados epidemiológicos sobre sua ocorrência por gênero bem como sua incidência na gestação.23 Os pacientes são categorizados em dois grupos: um com início pré‐puberal e o outro de início posterior (DBAL adulto). Alguns pacientes com DBAL são mulheres jovens que engravidaram. Pouco se sabe sobre o efeito da DBAL e seu tratamento na gestação, ou sobre o efeito da gestação na DBAL. Sabe‐se que seu antígeno é expresso na membrana basal amniótica e a deposição do IgA ocorre na zona da membrana basal amniótica do feto das pacientes afetadas.24

De acordo com uma série de casos de DBAL na gestação, a doença geralmente melhora ao final do primeiro trimestre e normalmente recorre no segundo trimestre, mas pode recair no período pós‐parto. Por essa razão, pode ser possível a suspensão da dapsona durante a gestação. Há evidências de que os anticorpos IgA tornam‐se glicosilados durante a gestação, o que poderia explicar essa remissão; as células Treg também exerceriam algum papel. No entanto, os pacientes devem ser aconselhados sobre a possibilidade de uma recaída pós‐parto. A doença também pode reativar anos depois, mesmo após um período prolongado de remissão.25

A DH está intimamente associada à doença celíaca; ambas as condições são mediadas por autoanticorpos IgA e têm como alvo o autoantígeno transglutaminase. Em contraste com os pênfigos e o penfigoide, as evidências de predominância de gênero na DH são conflitantes, sem conclusão sobre a prevalência em mulheres ou homens.26 Quanto à sua ocorrência durante a gestação, há escassez de dados, com apenas dois artigos encontrados na literatura.

Foram incluídos 49 artigos (Apêndice A), que relatavam um total de 57 mulheres com 59 gestações (tabela 2); 31 pacientes (54,3%) tiveram o diagnóstico de pênfigo antes da gestação, e 26 (45,6%) durante a gestação. Cinquenta e um pacientes (89,4%) tiveram o diagnóstico de PV e seis (10,5%) de PF. A média de idade no início da doença foi de 28,4 anos, e a média das semanas de semana gestacional de início/piora da doença foi igual a 16. O comportamento do pênfigo foi relatado em 50 gestações. Em 33/50 (66%) gestações a doença piorou, em 14/50 (28%) a doença manteve‐se estável, e em 3/50 (6%) a doença melhorou. Em 12 das 50 gestações (24%) houve relato de reativação pós‐parto, e desfechos adversos da gestação como pênfigo neonatal, morte perinatal ou aborto foram relatados em 33% dessas gestações. Quanto ao tratamento de pênfigos durante a gestação, foram identificadas 51 pacientes cujos tratamentos foram descritos. Em 41 deles (80,3%) a monoterapia foi a escolha, e nos outros 10 (19,6%) a terapia combinada foi relatada. Rituximabe foi utilizado em quatro (7,8%); corticoides sistêmicos em todos os 51 (100%); azatioprina em cinco (9,8%); micofenolato mofetil em três (5,8%); dapsona em um (1,9%) e imunoglobulina intravenosa em quatro (7,8%) casos.

Foram encontrados três artigos sobre DBAL e gestação. Em um deles, 12 pacientes tiveram um total de 19 gestações. A doença permaneceu em atividade em 13 de 19 gestações, sofreu remissão em quatro e houve recorrência no pós‐parto em duas gestações. A idade de início da DBAL variou de 1,5 a 33 anos; três pacientes tinham doença bolhosa crônica na infância, e nove tinham DBAL forma do adulto. No geral, a DBAL tende a melhorar durante a gestação, especialmente por volta da décima semana gestacional. Doze das 19 pacientes receberam tratamento sistêmico (7/12 receberam dapsona), 4/19 estavam em remissão e 1/19 apresentou doença mínima, sem terapia.25

Dois artigos de relatos de caso descreveram DBAL e gestação: um refere‐se a uma mulher de 24 anos diagnosticada com DBAL e mola hidatiforme, excisada em sua terceira gestação, e o outro refere‐se a uma mulher de 29 anos, grávida de 38 semanas, com autoanticorpos direcionados contra o domínio não colágeno 16A (NC16A) de COL17.23,27

Foram recuperados três artigos sobre EBA e gestação. Em um deles, uma mulher de 32 anos teve o diagnóstico de EBA e, no momento do parto, tanto a mãe quanto o recém‐nascido apresentavam erosões superficiais e profundas na face, tórax, abdome e extremidades.28 O segundo artigo descreve uma paciente que desenvolveu EBA no segundo dia do pós‐parto com resolução de bolhas na menopausa.29 O terceiro artigo relata uma mulher de 26 anos que teve uma recaída do EBA durante o primeiro mês de gestação. Por causa de uma resposta insuficiente aos corticosteroides sistêmicos, ela sofreu um aborto no segundo mês de gestação e, em seguida, teve redução significativa do número de bolhas.30

Apenas um artigo foi recuperado. Uma paciente de 33 anos com quadro de DH grave engravidou, e foi necessária dapsona oral (25‐50 mg/dia) para controle da doença. A paciente deu à luz um recém‐nascido a termo, hígido, e no pós‐parto evoluiu com reativação da doença.31

Para todos os casos com suspeita clínica de DBAI, o diagnóstico é confirmado pela realização de exame citológico, biópsia cutânea com exame anatomopatológico, imunofluorescência direta e indireta e ELISA. Portanto, uma paciente com diagnóstico confirmado de DBAI prévio à gestação não precisaria ser submetida novamente à propedêutica investigatória, salvo se as lesões atuais não se apresentam com características típicas da DBAI previamente diagnosticada. No entanto, nos casos com quadro sugestivo de DBAI pela primeira vez durante a gestação, faz‐se necessária a confirmação diagnóstica. Com relação à biópsia cutânea, aplicação tópica de clorexidina para antissepsia pode ser usada com segurança em gestantes. Não há relatos de efeitos teratogênicos relacionados aos anestésicos tópicos. No entanto, a biópsia da pele deve ser realizada com cautela em gestantes em função do risco de metemoglobinemia fetal associada à prilocaína e da diminuição do fluxo uterino secundário ao uso de anestésicos locais.32 Por esses motivos, métodos alternativos podem ser úteis e incluem investigação sorológica por meio da imunofluorescência indireta, ELISA e microscopia de imunofluorescência com biochip.33

Glicocorticoides tópicos são, frequentemente, tratamentos de primeira linha para DBAI e ainda mostram segurança na gestação, com a vantagem de não compartilhar os mesmos riscos dos esteroides sistêmicos.36

Os escores de Apgar, anormalidades congênitas, incluindo fissuras orofaciais, parto prematuro, tipo de parto e morte fetal não mostraram relação com o uso de glicocorticoides tópicos em qualquer potência. Uma exceção foi a associação dose‐resposta entre glicocorticoides tópicos e crescimento intrauterino restrito (CIUR) e recém‐nascido de baixo peso ao nascer (RNBP), especificamente quando aplicado no terceiro trimestre em doses muito altas.36

Glicocorticoides tópicos são seguros durante a lactação, uma vez que a transmissão para o leite materno é marginal e os glicocorticoides são um elemento natural do leite materno.37 No entanto, glicocorticoides tópicos de alta potência não devem ser aplicados no mamilo antes da amamentação, em função do risco de hipertensão arterial infantil.38

Relatos de casos e um ensaio clínico duplo‐cego placebo controlado demonstraram a eficácia dos inibidores tópicos da calcineurina no tratamento das DBAI, particularmente se a doença for leve e localizada.39 Esses agentes geralmente são usados para evitar os efeitos colaterais do uso prolongado de esteroides tópicos, especialmente em áreas como face, pescoço, dobras e genitais.10

Os efeitos sobre o feto, que podem ser extrapolados a partir de estudos sobre a administração sistêmica de tacrolimo em pacientes transplantados, incluem parto prematuro e RNBP. Embora não tenham sido realizados estudos formais em gestantes, especialistas recomendam o uso de no máximo 5g/dia, durante 2‐3 semanas, em pequenas áreas.40

Os dados de recomendação de segurança do tacrolimo tópico durante a lactação são limitados; portanto, ele deve ser usado com moderação, evitando‐se aplicação na área do mamilo.41

Os esteroides sistêmicos ainda são considerados uma opção de tratamento importante e segura para as DBAI na gestação. Esteroides não fluorados como prednisona e hidrocortisona costumam ser as formas preferidas, porque a inativação pela 11‐beta‐hidroxiesteroide‐desidrogenase limita a exposição fetal.10 Os riscos no feto são fissuras orofaciais, CIUR, RNBP, ruptura prematura de membranas, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e parto prematuro, e para gestantes, os principais efeitos colaterais incluem pré‐eclâmpsia, eclampsia, hipertensão arterial, diabetes gestacional, osteoporose, má cicatrização de feridas, formação de estrias e infecções puerperais e pós‐operatórias.10,40,41 A dose recomendada não deve exceder 20mg/dia de prednisona, evitando o uso a longo prazo.41 Se forem necessárias doses mais altas, a opção é mudar para um agente poupador de esteroides para o controle da doença.

O aleitamento materno deve ocorrer pelo menos 4 horas após a administração da prednisona, uma vez que sua meia‐vida sérica é de 60 minutos, com níveis no leite materno atingindo o pico após 2 horas de ingestão e diminuindo rapidamente em seguida.10,40

Azatioprina é um análogo sintético da base purina de uso off label no tratamento das DBAI.10,40,41 Vários estudos clínicos e revisões recomendam a azatioprina como um imunossupressor relativamente seguro para ser usado durante a gestação e lactação.42 A placenta pode limitar a entrada de azatioprina e seu metabólito 6‐mercaptopurina. Linfopenia transitória e imunodeficiência podem ser evitadas se a dose diária não exceder 2mg/kg/dia.43

A European Federation of Crohn's & Ulcerative Colitis Associations classifica a azatioprina como “provavelmente segura” para uso durante a amamentação.42 O aleitamento deve ser feito pelo menos 4 horas após a última dose.44

Micofenolato de Mofetila (MMF) é um excelente agente poupador de esteroides em doenças autoimunes, incluindo DBAI. No entanto, é um componente teratogênico conhecido e não deve ser usado durante a gestação.45 Como o metotrexato, MMF inibe a síntese de DNA e interrompe a divisão celular, causando risco aumentado de aborto. MMF tem sido associado a abortos espontâneos (especialmente no primeiro trimestre), anormalidades de membros e face, defeitos de linha média e outras malformações congênitas.45

Apesar da escassez de dados sobre o uso de MMF durante o aleitamento materno, especialistas atualmente o classificam como contraindicado. O pequeno peso molecular do MMF permite que ele passe em quantidades significativas para o leite materno, o que poderia causar problemas de desenvolvimento e risco de infecção no recém‐nascido.38

A dapsona (diaminodifenilsulfona) é frequentemente usada como terapia adjuvante para DBAI. Relatos de casos mostraram sua segurança na gestação, sem evidência de teratogenicidade, bem como em estudos de gestantes em tratamento de malária, hanseníase ou pneumonia por Pneumocystis jiroveci.41 Dapsona, principalmente acima de 50mg/dia, deve ser evitada em mãe ou feto com deficiência de glicose‐6‐fosfato desidrogenase (G6PD), em função do risco de anemia hemolítica; todos os pacientes devem ser testados antes do seu uso.46

A American Academy of Pediatrics considera a dapsona compatível com o aleitamento materno, uma vez que apenas quantidades pequenas de seus metabólitos são excretadas no leite. A icterícia no bebê deve ser monitorada, se o aleitamento materno ocorrer durante a terapia com dapsona, especialmente em caso de deficiência de G6PD diagnosticada no recém‐nascido.

Doxiciclina é um antibiótico com efeitos anti‐inflamatórios e pode ser útil no tratamento das DBAI.47 Doxiciclina há muito tempo tem sido agrupada com outras tetraciclinas e classificadas como não seguras durante a gestação, mas esse agrupamento pode não estar correto, uma vez que a doxiciclina foi desenvolvida após a toxicidade das outras tetraciclinas ter sido bem estabelecida. É provável que a doxiciclina tenha um perfil de segurança diferente das outras tetraciclinas, sem evidências que sustentem uma sobreposição de toxicidades. As tetraciclinas têm um risco aumentado de teratogenicidade, descoloração dentária, interrupção do crescimento ósseo e hepatotoxicidade materna, mas a doxiciclina parece não estar associada a esses riscos. Os dados que diferenciam a doxiciclina das tetraciclinas ainda são limitados e, por isso, os médicos tendem a evitar a doxiciclina quando há opção de outras substâncias com perfil de segurança conhecido.48

O uso de doxiciclina a curto prazo durante a lactação não é contraindicado, mas o fármaco excreta‐se no leite materno e estudos ainda são escassos.35

Rituximabe (RTX) é um anticorpo monoclonal quimérico anti‐CD20 cujos alvos são as células B, implicadas na patogênese das DBAI. O RTX é bem‐sucedido em propiciar remissão da doença, porém é contraindicado durante a gestação, por atravessar a placenta, esgotar as células B fetais e potencialmente aumentar o risco de infecções materno‐fetais e para o recém‐nascido. A passagem transplacentária do RTX é mínima no primeiro trimestre, moderada no segundo e mais elevada no terceiro. O RTX permanece no soro por três a seis meses e é capaz de atravessar a placenta; por isso, o planejamento da gestação é essencial e as pacientes são aconselhadas a esperar 12 meses após sua última infusão antes de tentar engravidar.10,35 Em relatos de casos de pacientes que acidentalmente receberam RTX durante a gestação não foi observada correlação definitiva com eventos adversos, mas os dados sobre o assunto permanecem escassos.49

O RTX não é recomendado durante a lactação devido à falta de evidências sobre o assunto.50