Hiperzinquemia e hipercalprotectinemia (Hz/Hc) é uma desordem autoinflamatória caracterizada por inflamação sistêmica crônica, lesões cutâneas, artralgia/artrite, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e déficit de crescimento, descrita em 1985.1 Sua causa está relacionada com uma mutação no gene “proline‐serine‐threonine phosphatase‐interacting protein 1” (PSTPIP1), a qual acarreta uma desregulação no metabolismo da calprotectina. Essa proteína tem capacidade quelante de zinco e apresenta atividade antimicrobiana e pró‐inflamatória. Raros casos, sobretudo com detalhamento dos aspectos dermatológicos, foram descritos na literatura e nenhum é proveniente da América Latina (tabelas 1 e 2).2–4

Mulher de 20 anos relatava lesões cutâneas ulceradas persistentes com gravidade oscilante havia 5 anos, dor abdominal recorrente com episódios de diarreia e dores articulares em joelhos acompanhadas de edema e eritema local desde a infância. Relatava anemia crônica não responsiva a diversos tratamentos. No exame físico, apresentava baixa estatura (percentil <3%), úlceras de bordas violáceas, entremeadas por tecido cicatricial e pústulas, com centro granuloso friável, sangrante, presença de exsudato purulento e crostas hemáticas que acometia, pálpebras inferiores, mamas e pernas, além de hepatoesplenomegalia pronunciada (fig. 1A, 1B e 1C). O exame histopatológico das lesões cutâneas mostrou‐se inespecífico, porém compatível com pioderma gangrenoso (PG). Exames iniciais revelaram pancitopenia, inversão do padrão albumina/globulina (0,55; normal: 1,9–1,63), proteína C‐reativa elevada (PCR=35; normal: <10mg/L) e hepatoesplenomegalia à ultrassonografia, revelaram parênquima preservado com hematopoiese extramedular na histopatologia de biópsia hepática. Apresentava hipertensão portal com varizes esofágicas e osteoporose pronunciada com fratura patológica em T12.

Figura 1.

Lesões cutâneas antes (direita) e após (esquerda) seis meses de tratamento.

(0.2MB).

Considerando a hipótese diagnóstica de Hz/Hc, foram feitas dosagens séricas de zinco e calprotectina, obtiveram‐se os valores de 869μg/L (normal: 70–120μg/L) e 642μg/L (normal: <1,6μg/L), respectivamente.

Foram iniciadas ciclosporina A (3,5mg/kg/dia) e prednisolona (1,5mg/kg/dia), evolui com cicatrização das lesões, ganho de peso e melhoria parcial da anemia, porém a resposta terapêutica piorou após regressão dos níveis de imunossupressão, evoluiu com o agravamento de lesões preexistentes e a formação de lesão ulcerada no ponto de feitura da biópsia hepática transcutânea, compatível com patergia (fig. 1D, 1E e 1F). Os níveis de imunossupressão foram restaurados e foi associado adalimumabe 40mg quinzenalmente, com melhoria significativa, porém parcial, das lesões cutâneas.

Em estudo genético da paciente encontrou‐se a variante c.748G>A p. (Glu250Lys) no éxon 1 do gene PSTPIP1, em heterozigose. Essa variante substitui um ácido glutâmico por uma lisina no códon 250da proteína traduzida, que foi descrita como patogênica no banco de dados Infervers e Clinvar (rs28939089) quando associada à síndrome de PAPA (MIM 604416).

A Hz/Hc é uma rara condição autoinflamatória caracterizada clinicamente por lesões cutâneas inflamatórias pustulosas e ulcerativas, artrite recorrente, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e déficit de crescimento, sem predileção por sexo, geralmente diagnosticada na juventude. A doença apresenta achados laboratoriais característicos, como níveis séricos extremamente altos do zinco e principalmente da calprotectina (500–12.000 vezes os níveis normais).3

A calprotectina é formada por um complexo de duas proteínas MRP8/14, ativadores endógenos do receptor Toll‐like 4 (TLR‐4) e pertencentes à família das alarminas. É encontrada no citoplasma de neutrófilos e apresenta intensa atividade pró‐inflamatória.5,6 Recentemente, identificaram‐se nesses pacientes mutações específicas com alteração de um único aminoácido na PSTPIP1, proteína associada ao citoesqueleto responsável pela ativação de células T e liberação de IL‐1b. Outras mutações nesse mesmo gene já foram associadas a outras doenças autoinflamatórias, como a síndrome PAPA (artrite piogênica, PG e acne), com algumas semelhanças clínicas com a Hz/Hc, porém nenhuma apresentava níveis tão elevados de calprotectina e zinco.2

Até o momento, nenhum tratamento mostrou‐se totalmente eficaz, com relatos de uso de corticosteroides, ciclosporina, tacrolimus, inibidores de TNF e IL‐1. A Hz/Hc é uma doença multissistêmica com sintomatologia inespecífica, porém crônica, e já se apresenta desde a infância na maioria dos casos.2,4–7 Os níveis extremamente elevados de zinco e calprotectina séricos favorecem fortemente o diagnóstico, portanto devem ser considerados em casos suspeitos.

As alterações cutâneas na Hz/Hc foram relatadas como vasculite, eczemas, úlceras furunculoides e lesões necróticas, porém ressalta‐se que tendem a ser inflamatórias, ulceradas, por vezes pruriginosas, com clínica e histopatologia semelhantes ao PG, tendem a acometer extremidades inferiores simetricamente, com relatos de lesões faciais, particularmente nas pálpebras. A observação de tais lesões crônicas em crianças e adultos jovens com hepatoesplenomegalia, artralgia/artrite, PCR elevado e anemia microcítica devem levar à suspeita diagnóstica de Hz/Hc.

Nenhum.

Ludimila Oliveira Resende: Elaboração e redação do manuscrito.

Marilia Formentini Scotton Jorge: Elaboração e redação do manuscrito; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.

Juliano Vilaverde Schmitt: Participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados.

Nenhum.