São chamados medicamentos biológicos aqueles produzidos por biossíntese de células vivas. São moléculas grandes com milhares de átomos, instáveis, e que sofrem alterações com mínimas variações de armazenamento e conservação. São preferencialmente administradas por via injetável ou inalatória, pelo risco de inativação por enzimas digestivas. Compreendem classe heterogênea de produtos, desenvolvidos por engenharia genética, o que se associa a custo elevado de desenvolvimento de tecnologia e de produção, distribuição e armazenamento.1

Com o avanço do conhecimento da fisiopatogenia das doenças inflamatórias, o advento das terapias alvo‐específicas foi uma revolução no tratamento das doenças imunomediadas e câncer.1 Na história, o conceito de medicamento biológico é antigo – por exemplo com o desenvolvimento do soro contra raiva em 1885 por Pasteur; da insulina do pâncreas de animal para diabetes em 1922 por Banting e Best; a extração do hormônio de crescimento de cadáver em 1958 por Raben. Com o conhecimento do genoma em 2000, a possibilidade de manipular genes e produzir proteínas específicas tornou‐se realidade. A produção de anticorpos modificados direcionados a elementos específicos a partir da fusão de duas células (linfócito de rato imunizado e célula tumoral) em 1975, por Kohler e Milstein, foi o marco do desenvolvimento dos anticorpos monoclonais, o que possibilitou o desenvolvimento do hibridoma imortalizado, uma “célula‐mãe” de uma linhagem que pode ser mantida e expandida.1

Grupos de genes de síntese proteica conhecidos podem ser isolados, recombinados como um novo gene e transferidos para uma célula hospedeira, que passa a produzir uma proteína. Essas células hospedeiras são chamadas de sistema de expressão; um exemplo é a Escherichia coli mais simples, ou células CHO (do inglês. chinese hamster ovary), mais complexas de mamíferos geneticamente modificadas. Essas células são armazenadas a baixas temperaturas em banco genético imortalizado e alíquotas desse banco são retiradas para cultivo em reatores industriais com nutrientes para o crescimento celular e a produção da proteína. Posteriormente, dá‐se a recuperação do produto, separação e purificação.

São macromoléculas e podem ser imunogênicas, com consequências variáveis ou imprevisíveis, como reações de hipersensibilidade ao produto, diminuição da eficácia por formação de anticorpo antifármaco, perda da tolerância imunológica em síndromes lúpus‐símile.

No Brasil, vários medicamentos biológicos são registrados e reconhecidos pela ANVISA/MS: vacinas, soros hiperimunes, hemoderivados, biomedicamentos, anticorpos monoclonais, medicamentos contendo microrganismos vivos, atenuados ou mortos, probióticos e alérgenos.

Os anticorpos são grandes moléculas de proteína heterodimérica (peso molecular ∼ 150 kDa) formadas por duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas, cada uma composta por domínios diferentes. São unidas por ligações dissulfeto, formando uma estrutura em forma de Y. Existem cinco classes de anticorpos com base em suas sequências de cadeia pesada: IgM, IgD, IgG, IgE e IgA, e cada classe tem diferentes subtipos (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). São naturalmente policlonais, ou seja, produzidos por vários clones de linfócitos B. Ligam‐se especificamente a proteínas estranhas para as quais foram produzidos após sensibilização. Já os anticorpos monoclonais são produzidos por um único clone de células – no caso de doenças hematológicas ou autoimunes, por exemplo, ou no caso de hibridomas manipulados geneticamente para produção de medicamentos biológicos com alvos terapêuticos específicos. Os anticorpos monoclonais produzidos para fins clínicos são IgG em virtude de sua circulação prolongada, meia‐vida mais longa e relativa facilidade de produção.1

A primeira geração de anticorpos monoclonais era derivada de camundongos, tinha menor afinidade com receptores, meia‐vida curta e eram incapazes de desativar o sistema complemento humano, causando intensas reações de hipersensibilidade.2

Os anticorpos de segunda geração podem ser quiméricos (contêm DNAc do domínio Fab murino acoplado a Fc humano, o que aumenta em cinco vezes a meia‐vida plasmática), humanizados (substitui Fab e Fc por proteínas humanas, com locais de ligação do antígeno do camundongo) ou humanos (formado por elementos recombinantes de anticorpos humanos).2

Anticorpos monoclonais podem ter várias funções, como marcar ou destruir células tumorais, inativar enzimas, estimular ou inibir receptores, ligar ou desligar funções fisiológicas. São úteis em tratamentos oncológicos e de doenças autoimunes, rejeição a transplantes, como marcadores diagnósticos, e para investigação científica.2

Quanto à nomenclatura, o sufixo em geral expressa a natureza do produto (mab: monoclonal antibody; ept: proteína de fusão). A sílaba do meio denota a fonte do anticorpo, uma ou duas letras antes do sufixo (U: humano; O: camundongo; E: hamster; I: primata; A: rato). Por exemplo, ZU: humanizado; XI: quimérico. O prefixo inicialmente denotava o alvo da doença a ser tratada, mas com a quantidade crescente de novos biológicos, essa regra deixou de ser utilizada. Por exemplo: bac (bacteriano), lim (imunomodulador), vir (viral), ci (cardiovascular), mel (melanoma), pr(o) (próstata), gov (ovário), col (colo), mar (mama), got (testículos), tum (outros tumores).2

O fator de necrose tumoral é citocina que age na ativação de macrófagos, fagossomos, diferenciação de monócitos em macrófagos, recrutamento de polimorfonucleares e formação/manutenção de granuloma. É secretado pelos ceratinócitos e ativa células dendríticas, deflagrando uma resposta Th1 que resulta em produção de outras citocinas pró‐inflamatórias. É também estímulo para produção de citocinas da via Th17, como IL‐17 e IL‐23. Assim, a inibição dessa via por meio de medicações demonstrou boas respostas em doenças dermatológicas como psoríase em placas (PSO) e hidradenite supurativa (HS), além de diversas outras doenças. Os inibidores de TNF‐α modificaram a história do tratamento da psoríase, com melhora de 75% do PASI (Psoriasis Area Severity Index) por volta da semana 16 de tratamento, quando na era pré‐biológica a média era o PASI 50.3

Historicamente, imaginou‐se como molécula inibidora da caquexina para tratamento de choque e sepse, situações em que essa citocina se mostrou elevada, porém os estudos precisaram ser interrompidos pelo aumento da mortalidade. Algumas contraindicações são comuns aos inibidores do TNF‐α, como esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes, neurite ótica, insuficiência cardíaca classe funcional 3 ou 4, infecções ativas, tuberculose latente não tratada, linfoma prévio ou neoplasia atual, imunodeficiência congênita ou adquirida e hipersensibilidade aos componentes da fórmula.3

Assim, recomenda‐se anamnese extensa que contemple tais situações, além de screening laboratorial geral, PPD (ou teste específico, caso possível), sorologias para hepatites B e C, sífilis e HIV, radiografia de tórax e exames direcionados caso haja alguma suspeita na anamnese. É importante, também, atentar quanto à atualização da carteira vacinal, visto que vacinas com agentes vivos não podem ser usadas na vigência da terapia biológica.3

O TNF tem papel importante no combate a infecções, sejam elas virais, fúngicas ou bacterianas, e sé responsável pela estabilidade do granuloma caseoso da tuberculose, bem como pela contenção da resposta imune, razão pela qual é tão necessário afastar a possibilidade de doença ativa ou infecção latente. O mesmo vale para pacientes com antígeno de superfície para o vírus B (HbsAg) ativo, quando a possibilidade de reativação também precisa ser discutida.4

O risco de desmielinização associado ao uso de anti‐TNF foi aventado por uma medicação, não mais disponível, chamada lenercepte, que teria indicação para esclerose múltipla (EM), porém levou à exacerbação desta, e efalizumabe, medicação utilizada para psoríase que foi retirada do mercado posteriormente por casos de leucoencefalopatia progressiva. Também foram relatados 17 casos de EM induzida por etanercepte e dois por infliximabe. No caso das doenças desmielinizantes, postula‐se que haja uma ativação do poliomavírus pelo inibidor de TNF, deflagrando a doença.4

Os casos de neoplasias devem ser discutidos diretamente com a equipe assistente, a fim de tomar a melhor decisão de quando fazer a introdução. Estudos recentes mostram que em neoplasia em remissão há pelo menos cinco anos essa terapêutica pode ser considerada.

A inibição do TNF‐α pode estar associada à exacerbação da insuficiência cardíaca (IC), segundo ensaios clínicos randomizados de inibidores do TNF‐alfa como terapia potencial para melhora da função cardíaca na IC. Os dados de vigilância pós‐comercialização coletados pelo FDA demonstraram exatamente o contrário: aumento da mortalidade com deterioração da função cardíaca em 2001, agravando ICC; 38 pacientes desenvolvendo IC, e nove com piora de IC prévia.5

Como principais efeitos adversos dos medicamentos inibidores de TNF‐α, citam‐se: reações infusionais cutâneas (prurido, dor, eritema e edema locais) nos fármacos de administração subcutânea, e sistêmicas quando a via é endovenosa, com reações alérgicas agudas, anafilaxia, febre ou reações crônicas; citopenias; infecções, mais comumente de vias aéreas superiores; indução de autoimunidade; psoríase paradoxal, dentre outros.5

A seguir, discorreremos sobre os medicamentos aprovados no Brasil e de ação comprovada em dermatoses.

IL‐12 e IL‐23 são citocinas heterodiméricas secretadas pelas células apresentadoras de antígenos ativadas, como macrófagos e células dendríticas. A IL‐12 estimula as células natural killer (NK), conduz a diferenciação das células T CD4+para o fenótipo de células auxiliares T1 (Th1) e estimula a produção de gamainterferona. A IL‐23 induz a via de células T17 auxiliares (Th17) e promove a secreção de IL‐17A, IL‐21 e IL‐22. Os níveis de IL‐12 e IL‐ 23 são elevados na pele e no sangue de pacientes com psoríase, e a IL12/23p40 sérica faz a distinção entre pacientes com artrite psoriásica e indivíduos sadios, implicando a IL‐12 e a IL‐23 na fisiopatologia de doenças inflamatórias psoriásicas.11

Células T responsivas para IL‐23 foram encontradas na entese em um modelo de artrite inflamatória de camundongo, onde a IL‐23 dirige a inflamação da entese. Além disso, há evidência pré‐clínica implicando a IL‐23 e vias descendentes na erosão óssea e destruição óssea por meio do aumento do ligante do receptor ativador do fator nuclear‐κ B (RANKL), que ativa os osteoclastos.12

O ustequinumabe é um anticorpo monoclonal IgG1κ completamente humano que se liga com especificidade à subunidade compartilhada proteica p40 das citocinas humanas interleucina IL‐12 e IL‐23. O ustequinumabe inibe a bioatividade da IL‐12 e da IL‐23 humanas, impedindo que a p40 se ligue ao receptor proteico IL‐12Rβ1 expresso na superfície das células do sistema imunológico.11,12

Aprovado no Brasil em 2012, o fármaco demonstra bom perfil de segurança; tem como principais efeitos adversos infecções das vias aéreas superiores, reações locais, diarreia, náuseas e prurido. Tem como contraindicação a hipersensibilidade a seus componentes, e parece não ter ação na artrite psoriásica de forma axial, porém apresenta boa resposta em dactilite e artrite periférica. A dose deve ser ajustada para 90 mg nos maiores de 100 kg.13

O medicamento mostrou resposta sustentada em um estudo de acompanhamento de cinco anos desde o primeiro estudo pivotal (PHOENIX 1 e 2), e entregou PASI‐75 em cerca de 77% dos pacientes, e PASI‐90 em 50% na semana 12. Os estudos pivotais não contemplam a métrica PASI‐100.

Porém, estudos de vida real mostram que os critérios usados nos estudos pivotais estão longe da realidade dos pacientes que usam o medicamento de fato, e que o índice de efeitos colaterais é ligeiramente maior na população real.14

Foi demonstrado um bom perfil de segurança quando comparada com metotrexate e outros medicamentos biológicas, não aumentando o risco de MACE, malignidades ou morte súbita. Há na literatura alguns relatos de caso mostrando segurança no uso em infecções crônicas concomitantes, como HIV e hepatites, sem haver reativação da replicação viral.11–13

Como produto do estímulo das células dendríticas e apresentadoras de antígeno pelas citocinas pró‐inflamatórias, é deflagrada a hoje conhecida genericamente como “resposta tipo 3”, a resposta Th17, com produção da IL‐23 que, posteriormente, é transformada em IL‐17 e suas subunidades – A e F são as mais implicadas na fisiopatogenia da psoríase.

Essa citocina tem papel na produção de outras citocinas e peptídios microbianos, com recrutamento de neutrófilos e polimorfonucleares, estimulando, por meio do recrutamento dessas células, a produção de IL‐1‐β e TNF‐α, além de contribuir na resposta Th2 contra organismos extracelulares. A família da IL‐17 inclui as citocinas IL‐17A, IL‐17B, IL‐17C, IL‐17D, IL‐17E (também citada como IL‐25) e IL‐17F.15

Além do recrutamento de neutrófilos, tem grande presença mucocutânea e pode ser relacionada ao aumento de candidíase oral e genital, em sua maioria em quadros leves ou moderados. É importante a atenção com portadores de doença inflamatória intestinal (DII – Crohn e retocolite ulcerativa), visto que há relatos de piora dessas doenças na vigência do tratamento. No entanto, não há dados que permitam concluir haver indução de DII por essas substâncias.16,17

A IL‐23 é responsável por inflamação, ativação imune e hiperproliferação da camada córnea. Trata‐se de um heterodímero composto por duas subunidades: p40, comum à IL‐12 na via Th1, e p19, específica apenas da IL‐23. Os níveis de RNA mensageiro tanto da subunidade p19 e da p40 para IL‐12/IL‐23 estão aumentados nas placas de psoríase e decrescem na vigência do tratamento.

A expressão dos receptores ROR (retinoic acid orfan receptors) ativa a produção de IL‐23 pelas APCs (células apresentadoras de antígenos) e células dendríticas mieloides, que vão atuar em todo o eixo Th17 e Th22, e podem se transformar em células de resposta efetora residentes naquela placa afetada, mesmo quando da resolução clínica.25

As interleucinas 4 (IL‐4) e 13 (IL‐3) são, juntamente à IL‐5, as principais efetoras da resposta imune Th2. São produzidas por células da imunidade inata e adaptativa, têm ação antiparasitária e estão envolvidas em vários processos que podem culminar em doenças alérgicas, como: a) recrutamento e ativação de células Th2, eosinófilos e mastócitos; b) switch de classe de linfócitos B para a produção de IgE; c) mecanismos envolvidos no prurido (como a produção de IL‐31 e sinalização de neurônios sensoriais); e d) remodelação tecidual, fibrose e indução de defeitos na barreira cutânea e mucosa. Entre as doenças desencadeadas por uma ativação da imunidade Th2 estão dermatite atópica (DA), asma alérgica, polipose nasal e esofagite eosinofílica.32,33

Uma parte das funções comuns da IL‐4 e IL‐13 se deve à presença da subunidade α do receptor da IL‐4 (IL4Rα), que é compartilhada pelo complexo de receptores tipo 2 (da IL‐4 e IL‐13), presentes nas células epiteliais, células musculares lisas, fibroblastos, monócitos e células B ativadas.33

O dupilumabe (Dupixent®) é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano que inibe a sinalização da IL‐4 e IL‐13 por ligar‐se à subunidade IL4Rα dos receptores tipo 1 e tipo 2 (comum às duas citocinas) (tabela 2).

É o primeiro imunobiológico aprovado pela FDA para dermatite atópica grave em adultos (2017), seguido por sua aprovação para adolescentes entre 12 e 17 anos (2019) e crianças acimas de 6 anos (2020). A aprovação no Brasil segue as mesmas indicações. Houve melhora considerável no prurido em todos os estudos, comparável com placebo. Na semana 16, o pico de prurido foi reduzido significativamente em cerca de 1,1‐3,2 pontos do score inicial, melhorando, também, a qualidade do sono a o DLQI, além de redução expressiva dos sintomas de ansiedade e depressão.33,34

Os estudos pivotais SOLO 1 e 2 em pacientes com DA moderada sem melhora com medidas tópicas (incluindo corticoides tópicos e inibidores de calcineurina) alcançou EASI‐75 (melhora de 75% no EASI inicial – Eczema Activity Severity Index) de 48% após 16 semanas de uso. Essa porcentagem aumentou para 62% quando associado ao uso de corticoides tópicos de média potência (estudo CHRONOS), efeito mantido por 52 semanas e também visto em pacientes mais graves com indicação de ciclosporina (estudo CAFÉ). Houve melhora considerável no prurido em todos os estudos, comparável com placebo.34

Os efeitos colaterais comuns em todas as populações estudadas foram reação no sítio de injeção (a administração é subcutânea), cefaleia e conjuntivite. Estão incluídas nesse grupo as conjuntivites alérgica, viral, bacteriana e ceratoconjuntivite atópica. Importante ressaltar que conjuntivite não foi um efeito adverso visto com maior frequência em relação ao placebo nos estudos de dupilumabe em outras doenças Th2‐mediadas, como asma e rinossinusite crônica. A etiologia desse efeito adverso ainda é incerta. Houve diminuição das infecções cutâneas (com exceção do herpes simples) e dos episódios de flare da DA nos grupos com dupilumabe.35

O omalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti‐IgE, ligando‐se ao domínio C3da cadeia pesada da IgE e impedindo a ligação ao receptor de alta afinidade no mastócito (FcɛRI). A medicação se liga à IgE livre, promovendo uma diminuição da expressão dos receptores de IgE na superfície das células, prevenindo a degranulação mastocitária. Recebeu aprovação em 2014, com indicação para o tratamento da urticária crónica espontânea a partir dos 12 anos de idade.36

Os estudos pivotais ASTERIA I e II e GLACIAL mostraram controle da urticária (atividade da urticária em 7 dias igual a 0 e ≤ 6) em pelo menos 85% dos pacientes em comparação com placebo (uso de anti‐histamínicos em dose padrão até 4×a dose de bula) na semana 12, efeito mantido até o final do estudo (semana 24). Em relação ao prurido, principal sintoma da urticária, houve redução de 71% nos escores avaliados. Experiências de vida real em amostra brasileira alcançaram resposta completa (sem urtica e sem prurido) em 84% dos pacientes.36,37

Para avaliação da resposta do indivíduo, recomenda‐se manter o uso do omalizumabe por seis meses, visto haver respondedores rápidos e lentos. Foi observado um aumento progressivo da resposta ao tratamento até 24 semanas. O tratamento deve ser mantido até o controle completo das urticas e do prurido (UAS7=0).38

Os efeitos adversos mais frequentes correspondem a cefaleia e infecção de vias aéreas superiores, sem a necessidade de exames prévios ao tratamento. Não houve aumento de infestações ou parasitoses

Nenhum.

Dimitri Luz Felipe da Silva: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Elisa Nunes Secamilli: Elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica do manuscrito.

Mariana Valbon Beleli: Elaboração e redação do manuscrito.

Juliana Yumi Massuda: Obtenção, análise e interpretação dos dados.

Andrea F. E. C. Franca: Elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura.

Renata F. Magalhães: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Dimitri Luz Felipe da Silva, Juliana Yumi Massuda Andrea F. E. C. Franca e Renata F. Magalhães declaram conflito de interesse com Lilly, Novartis, Abbvie e Janssen.