O pênfigo engloba um grupo de doenças bolhosas autoimunes resultantes da produção de autoanticorpos contra as desmogleínas (Dsg). Autoanticorpos IgG contra Dsg1 afetam a pele no pênfigo foliáceo (PF), e autoanticorpos IgG contra Dsg3 e Dsg1 afetam as mucosas e a pele no pênfigo vulgar (PV).1 O PF é endêmico no Brasil, onde é conhecido como “fogo selvagem”. Mais recentemente, o diagnóstico de PV superou o de PF em algumas regiões brasileiras.2,3 Embora os alelos HLA classe I e II diferenciem as formas clínicas de PF e de PV, sua etiopatogenia não é totalmente compreendida.4–6

Fatores exógenos têm sido associados à patogênese do pênfigo, incluindo medicamentos e elementos nutricionais ricos em tiol, metais pesados, infecção pelo vírus herpes e picada de inseto.7–14 Além disso, em estudos de caso‐controle com base em entrevistas, a exposição a pesticidas, principalmente aos organofosforados (OP), tem sido relacionada ao PV na Ásia, Europa e América do Norte,15–19 e também ao “fogo selvagem” no Brasil.20 PV foi descrito após dermatite de contato com dicloro‐difenil‐tricloroetano e diazinon.21,22 Utilizando pele humana normal como substrato e amostras de soro de PV, o clorpirifós induziu pênfigo em um experimento in vitro.23

Não há relato de abordagem mais abrangente em relação à quantificação de níveis de pesticidas em uma população brasileira mais ampla de pênfigo para melhor compreensão da sua conexão ambiental com o pênfigo. Este estudo teve como objetivo avaliar a exposição a pesticidas por meio de (i) entrevista com base em questionário e (ii) medidas quantificação dos níveis de pesticidas OP e organoclorados (OC) em amostras de cabelo do couro cabeludo de pacientes com PV e PF e controles residentes na região nordeste do estado de São Paulo, uma área do Sudeste brasileiro onde ambas as formas clínicas de pênfigo são prevalentes.3

Neste estudo transversal de caso‐controle, três grupos foram comparados: pacientes com PV (doravante denominados PV), pacientes com PF (doravante denominados PF) e controles. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa local do Hospital Universitário da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (n° 2248/2010), e todos os participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

A patogênese do pênfigo é atribuída ao histórico genético e a fatores ambientais, incluindo pesticidas.4–6,15–20,26 Há poucos relatos de pesticidas desencadeando autoimunidade. Eles foram descritos como causadores de imunotoxicidade, disfunção endócrina, distúrbios neurodegenerativos e câncer, entre outras condições. Em relação às doenças autoimunes, os pesticidas têm sido relacionados principalmente ao lúpus eritematoso sistêmico e à artrite reumatoide.27–30

Que seja do nosso conhecimento, este é o primeiro relato sobre a quantificação de níveis de pesticidas em pacientes com PV e PF, em comparação com controles. Escolheu‐se quantificar os níveis de pesticidas em amostras de cabelo porque são considerados biomarcadores humanos de exposição aos pesticidas.31–33 O presente estudo confirmou a contaminação por OP e/ou OC em amostras de cabelo em PV, PF e controles (6,3%, 25,6% e 11,9%, respectivamente; p=0,0437). Em comparação com PV, PF apresentou maior frequência de contaminação com pesticidas (p=0,034). Além disso, nove (20,9%) de 43 PF, mas nenhum dos 32 PV testou positivo para OP. Alguns PF testaram positivo para três ou quatro OP, com predominância de diazinon e diclorvós. OC foi detectado de modo semelhante em PV, PF e controles, embora seu uso tenha sido banido desde 1985.34

O mecanismo imunológico proposto para PV utilizando clorpirifós,23 que é um dos OP detectados em PF e controles neste estudo, não explica a patogênese do PV nesse pesticida, uma vez que o PV não apresentou nenhuma contaminação por OP.

Como se explica a prevalência aumentada de contaminação por pesticidas no PF? Historicamente, no Brasil, o PF estava distribuído em áreas rurais próximas aos rios, e a exposição a pesticidas foi considerada um possível fator de risco para PF no país.20,35 Entretanto, as entrevistas com base em questionário não revelaram diferença estatística entre PV, PF e controles em termos de residência urbana ou rural e exposição a pesticidas. Por outro lado, a maioria do grupo PF com contaminação capilar por OC ou OP informou que residia na zona rural no início do pênfigo e havia sido exposta a pesticidas durante suas atividades profissionais no campo (tabela 2). Além disso, a doença tem duração maior no PF do que no PV, o que pode ter contribuído para a bioacumulação de pesticidas no PF.

A exposição a pesticidas foi confirmada em doadores de sangue e na população rural no Brasil.36–38 Além disso, o perfil imunológico foi determinado em agricultores brasileiros expostos a pesticidas.39,40 Em nosso estudo, em oito controles que apresentaram contaminação com pesticidas (seis OP e dois OC; tabela 2), foram pesquisados autoanticorpos contra Dsg1 e Dsg3 utilizando ELISA (MBL, Japão), com resultados negativos em três (C1, C7 e C8). Os perfis de HLA classe II foram determinados nos oito controles (C1 a C8; dados não mostrados). Em dois dos seis controles contaminados com OP observamos: um controle (C1) contaminado com diazinon e malation apresentou ambos os alelos HLA‐DRB1*01:01 e HLA‐DQB1*05:01 de suscetibilidade para PF; e outro (C5) contaminado com diclorvós e clorpirifós apresentou o alelo HLA‐DQB1*03:02 de suscetibilidade para PV. Os outros seis controles não apresentaram alelos associados com PV e PF (para alelos HLA associados a PV e PF, ver Brochado et al.4). Sabendo que ambas as formas clínicas de pênfigo são prevalentes na região nordeste do estado de São Paulo35 testar anticorpos contra Dsg e determinar os alelos HLA em uma ampla população exposta a pesticidas forneceria informações importantes sobre a relação pesticidas‐pênfigo.

Os resultados do presente estudo corroboram um relato recente de Chang e Tsai,41 em revisão sistemática e metanálise. Eles incluíram cinco estudos de caso‐controle15–17,19,20 com base em entrevistas sobre a relação entre exposição a pesticidas e PV e PF. Os autoress concluíram haver associação entre exposição a pesticidas e pênfigo.41 Em nosso estudo, demonstramos a contaminação do cabelo por OC e/ou OP nos três grupos estudados; o grupo PF foi o que apresentou a maior contaminação por pesticidas.

O presente estudo confirmou a contaminação do cabelo com pesticidas OC e/ou OP em PF, PV e controles. Os pacientes com PV não testaram positivo para pesticidas OP. Alguns pacientes com PF testaram positivo para três ou quatro OP, com predominância de diazinon e diclorvós. Embora PV e PF tenham fornecido informações semelhantes sobre residência em áreas rurais no início do pênfigo e estarem expostos a pesticidas, a detecção desses foi mais frequente em amostras de cabelo de PF em comparação com PV. A relação entre a patogênese de PF e pesticidas ainda precisa ser elucidada.

Este estudo foi parcialmente financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, n° 2010/51729‐2). O primeiro autor recebeu bolsa de mestrado da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).

Bruno de Martins: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica do manuscrito.

Leonardo La Serra: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Rafael Lanaro: Aprovação da versão final do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica do manuscrito.

Ana Maria Roselino: Aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica do manuscrito.

Nenhum.