Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), reação adversa a medicamento é definida como qualquer resposta nociva e não intencional ao uso de medicamento e que ocorre em doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doenças.1 As reações cutâneas adversas a medicamentos, ou farmacodermias, são frequentes, correspondendo a 10 a 15% de todos os casos reportados de reações adversas a medicamentos.2 No ambiente hospitalar, a incidência relatada varia de 2 a 3% e contempla desde casos leves e autolimitados a reações graves, podendo causar morbidade e mortalidade significativas.3

No Brasil, poucos trabalhos foram publicados acerca do tema e apenas dois deles avaliaram a prevalência e as formas clínicas das farmacodermias no ambiente hospitalar. No primeiro estudo, publicado em 1984 por Weissbluth et al.,4 12,3% dos pacientes avaliados por serviço de interconsulta tinham diagnóstico de farmacodermia, enquanto na segunda pesquisa, publicada em 2015 por Botelho et al.,5 esta porcentagem foi de 8,2%.

Este estudo visa analisar o perfil das farmacodermias em pacientes internados em um hospital quaternário, com caracterização de: perfil demográfico (gênero, idade e fototipo), formas clínicas, medicações suspeitas, alterações histopatológicas, presença de repercussões sistêmicas, tratamento instituído e evolução dos pacientes.

Trata‐se de estudo clínico, retrospectivo, observacional e descritivo, cujo início se deu após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição (número de protocolo CAAE 59323616.0.0000.5505). Foram incluídos todos os pacientes atendidos por serviço de Interconsulta de Dermatologia de hospital quaternário com diagnóstico de farmacodermia no período de janeiro de 2013 a dezembro de 2016, totalizando 48 meses de atendimento na análise.

A amostra coletada foi de 219 pacientes. Foram excluídos casos em que dados essenciais estavam incompletos e cuja recuperação não foi possível por extravio dos prontuários ou outros motivos. A coleta de dados foi realizada por meio de revisão do banco de dados eletrônico organizado pelo Setor de Dermatologia Hospitalar da Instituição e da pesquisa a prontuários manuais e eletrônicos dos pacientes no servidor do Hospital. Quando necessário, foram levantados exames complementares realizados durante a internação e revisão histológica das biópsias de pele. Fotografias também foram consultadas para melhor caracterização da forma clínica de farmacodermia. Para definição de causas da farmacodermia, foram levados em consideração os medicamentos utilizados pelo paciente em período de até 14 dias antes do início das lesões cutâneas.

Analisando‐se os dados demográficos deste estudo, observou‐se discreta predominância feminina (50,6%), diferentemente do evidenciado na literatura mais recente, cuja proporção variou de 1,14 e 1,55 homens para cada mulher.3,6,7 Com relação à idade dos pacientes, a média de 47 anos encontrada foi compatível com os dados da literatura, entre 45 e 55 anos.2,3,5,8,9

O tempo médio decorrido entre o início dos sintomas e a solicitação da Interconsulta foi de seis dias, muito semelhante ao resultado de 5,9 dias encontrado em trabalho publicado pelo mesmo grupo em 2016.5 Tal intervalo de tempo pode refletir o não reconhecimento ou a não valorização das alterações cutâneas pela equipe assistente, o que retarda a solicitação da avaliação dermatológica. É importante destacar que o atraso no diagnóstico de reação à droga pode ser fatal, especialmente nas formas graves como SSJ/NET e DRESS, nas quais o prognóstico está diretamente relacionado à suspensão precoce do medicamento suspeito e instituição do tratamento específico, quando indicado.10,11

A classe de medicamentos que mais frequentemente causou farmacodermia foi a dos antibióticos, em 36,5%, seguida pela dos anticonvulsivantes, em 10%, dados muito semelhantes aos da literatura.2–4,7,8,12 Dentre os antibióticos destacaram‐se os de amplo espectro (vancomicina, meropenem, polimixina B), comumente prescritos em ambiente hospitalar quaternário de alta complexidade e raramente utilizados em serviços de atenção primária e secundária, delineando um perfil distinto de fármacos eliclitantes em comparação a ambientes não hospitalares.

O mesmo observou‐se entre as farmacodermias graves (SSJ/NET, DRESS e PEGA), cujas maiores causas foram os antibióticos (32%) e anticonvulsivantes (21%), em concordância com estudo recente que incluiu 928 casos da população chinesa, no qual os principais fármacos elicitantes foram os antibióticos (26%), seguido dos anticonvulsivantes (21,6%).13

Entretanto, há dados divergentes na literatura: em estudos realizados em população brasileira, encontrou‐se associação estatística entre o uso de anticonvulsivantes e formas graves de farmacodermias.5 Nesses estudos, os anticonvulsivantes ainda foram identificados como os principais agentes (40,4%) das farmacodermias graves, seguidos dos antibióticos (22,8%).14 Em estudo realizado na China em 2008,12 a classe dos anticonvulsivantes foi também a mais frequentemente causadora de reações cutâneas graves, responsável por 38,5% dos casos.

Sobre os anticonvulsivantes, vale ressaltar que as três medicações mais envolvidas no presente estudo (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) são anticonvulsivantes aromáticos pertencentes à mesma classe. Portanto, nesses casos, a terapia de substituição deve se basear em anticonvulsivante não aromático, como o ácido valproico ou levetiracetam, já que a troca por medicamentos da mesma classe perpetuará o processo imunológico desencadeado na farmacodermia.15,16

Em nossa amostra, contudo, cabe ressaltar que, dentre os 93 pacientes (42,3%) em que não foi possível identificar o fármaco elicitante, 86 faziam uso de duas ou mais classes de medicamentos. Isso provavelmente reflete a complexidade dos casos internados em um hospital quaternário.

Quanto à manifestação clínica da reação adversa medicamentosa, 65,7% dos pacientes apresentaram formas leves, sendo o exantema a mais comum (77% das formas leves e 50,6% do total da amostra). Essa forma clínica de farmacodermia também foi isoladamente a mais encontrada em outros estudos na literatura.4,5,7–9,11,17–19 Interessante salientar que não houve nenhum caso de erupção medicamentosa fixa na amostra avaliada. É possível que lesões muito localizadas não tenham sido observadas pela equipe assistente, que possivelmente deixou de solicitar a avaliação da dermatologia.

Já as formas graves representaram 34,3% dos casos, frequência elevada quando comparada a maior parte dos outros estudos, em que as formas graves representaram 3% a 25% dos casos,2,3,7–9,19 justificada pelo perfil quaternário de alta complexidade hospitalar. Dentre as formas graves, DRESS foi a mais prevalente (53,3% das formas graves e 18,2% do total), concordante com estudo prévio no mesmo país (45,6% das formas graves)14 e com estudo realizado na Malásia em 2017 (63,6% das formas graves).3 Esse dado, entretanto, foi discrepante de outros encontrados na literatura, em que DRESS apresentou prevalências expressivamente menores (0,03% a 14,5%).2,5,6,9,17

Os achados histopatológicos em estudos retrospectivos sobre frequência e aspectos clínicos das farmacodermias são pouco descritos. Em uma série de 25 casos de DRESS somente sete (28%) foram submetidos a biopsia de pele e análise histopatológica.20 Este estudo apresenta dados histológicos da ampla maioria dos casos (82,6%), em que o principal achado é a dermatite de interface, tanto nas formas leves como nas formas graves de farmacodermias. Entretanto, em 17% dos pacientes tal estudo foi inespecífico – em sua maioria, casos de DRESS.

Dentre os achados histopatológicos das farmacodermias, os relacionados a DRESS suscitam maior discussão na literatura. A presença de linfócitos atípicos no infiltrado dérmico já foi associada ao uso de anticonvulsivantes e mais frequentemente observada dos quadros de DRESS.5 Além disso, a intensidade da necrose de ceratinócitos, do infiltrado inflamatório e presença de vasculite relacionaram‐se mais a DRESS, em comparação ao exantema com ou sem repercussão sistêmica.21 Postula‐se que achados histológicos teriam, inclusive, valor prognóstico. O padrão histológico tipo eritema multiforme poderia indicar maior gravidade do acometimento hepático nos casos de DRESS.22

Quanto à abordagem terapêutica, além da suspensão do(s) fármaco(s) suspeito(s) em todos os casos, em quase 50% foi indicada corticoterapia sistêmica. É importante destacar que mesmo dentre as farmacodermias graves o uso de corticosteroide sistêmico é controverso.

Em relação ao DRESS, a corticoterapia sistêmica tem sido considerada o principal tratamento, especialmente quando há envolvimento grave de um ou mais órgãos vitais (fígado, rim, pulmão, coração). Dentre os 40 casos com diagnóstico de DRESS, 34 (85%) receberam corticoide sistêmico, dos quais 29 (72,5%) em dose imunossupressora (prednisona 1 mg/kg/dia ou equivalente). Em outros estudos, a corticoterapia sistêmica foi prescrita em 34% a 52% dos casos, enquanto casos com acometimento cutâneo e visceral leve foram tratados somente com corticoides tópicos de alta potência.20,23

Dentre os pacientes do espectro SSJ/NET, a corticoterapia sistêmica foi instituída a todos os pacientes do grupo classificado como SSJ e a IgIV em associação ou não ao corticoide em 58% dos casos de NET, dados semelhantes a estudo coreano em que 87% dos pacientes com SSJ foram tratados com corticoterapia e 80% dos casos de NET com IgIV.24

Na literatura, o tratamento sistêmico da SSJ/NET permanece controverso. Dois estudos de coorte e uma revisão de literatura não demonstraram benefício com uso de corticoides sistêmicos no tratamento de farmacodermias do espectro SSJ/NET.25–27 Encontra‐se, ainda, evidências crescentes sobre o uso de ciclosporina na SSJ/NET, sugerindo benefícios como redução de mortalidade, do tempo necessário para reepitelização e da duração da internação.27–29 Já em revisão sistemática publicada em 2021, que incluiu 67 estudos e 2.079 pacientes, o uso combinado de corticoide e IgIV mostrou possível redução de mortalidade em pacientes com farmacodermia do espectro SSJ/NET.30

A frequência de farmacodermias entre os pacientes avaliados foi de 13,6%, com média de seis dias entre o início do quadro e a solicitação da interconsulta pela equipe assistente.

Os antibióticos e anticonvulsivantes foram as principais classes de fármacos envolvidos, e a forma clínica mais frequente foi o exantema. Um terço dos casos foi considerado grave (53,3% DRESS) e houve 10 óbitos relacionados ao quadro cutâneo, o que reforça o papel da dermatologia no acompanhamento das farmacodermias no ambiente hospitalar.

A ampla maioria dos casos (82,6%) contou com análise histopatológica das lesões, corroborando para o diagnóstico e reunindo seus principais achados entre as distintas formas clínicas.

Dado o importante papel do dermatologista no diagnóstico das farmacodermias, identificação do fármaco suspeito, distinção das formas potencialmente graves, investigação de possível acometimento sistêmico e instituição do tratamento adequado, o ideal seria que este fosse chamado o quanto antes para avaliação dos pacientes. No entanto, o intervalo verificado nesta amostra foi de quase uma semana entre o surgimento dos primeiros sintomas e a avaliação do especialista.

Nenhum.

Júlia Chain Martins: Concepção e desenho do estudo; levantamento de dados, análise e interpretação dos dados; análise estatística; redação do artigo; obtenção, análise e interpretação dos dados; revisão crítica da literatura.

Camila Arai Seque: Análise e interpretação dos dados; análise estatística; redação do artigo e revisão crítica do conteúdo; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; aprovação final da versão do manuscrito.

Adriana Maria Porro: Concepção e desenho do estudo; análise e interpretação dos dados; análise estatística; redação do artigo e revisão crítica do conteúdo; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; aprovação final da versão do manuscrito.

Nenhum.