A psoríase é uma doença dermatológica inflamatória crônica, caracterizada por pápulas e placas bem delimitadas com escamas prateadas. No entanto, os estudos relatam uma ampla variação na prevalência (0–11,8%), de acordo com idade, sexo e etnia. Acredita‐se que a psoríase afete cerca de 2% da população em geral,1 incide igualmente em homens e mulheres. Embora possa começar em qualquer idade, foram observados dois picos etários de incidência: o primeiro na segunda e terceira décadas e o segundo na quinta e sexta décadas.2 O comprometimento de pele, unhas ou articulações pode ser observado em até 50% dos pacientes. A associação da psoríase com vários distúrbios sistêmicos, como doenças cardiovasculares, infecções, distúrbios metabólicos, doenças renais, doenças gastrintestinais e câncer, está bem documentada.3–5 A etiopatogênese da doença ainda não está bem esclarecida. A psoríase é classificada como uma doença multifatorial; fatores genéticos, ambientais, imunológicos e inflamatórios contribuem para sua patogênese.6 Inflamação, tanto lesional quanto sistêmica, é uma característica importante da psoríase. Muitos estudos que avaliaram a inflamação sistêmica na psoríase apontaram que marcadores de inflamação (especialmente proteína C‐reativa, fator de necrose tumoral [TNF]‐α, molécula de adesão intercelular [ICAM]‐1, E‐selectina e interleucinas [IL]‐1β, IL ‐6, IL‐10) estão aumentados em pacientes psoriásicos, criam um estado inflamatório sistêmico que pode levar a comorbidades como doenças cardiovasculares.7

As enzimas do citocromo P450 (CYP) são hemoproteínas localizadas principalmente no retículo endoplasmático (RE) ou na membrana mitocondrial em humanos. A principal função dos CYPs é metabolizar medicamentos, xenobióticos não medicamentosos e endobióticos, como ácidos graxos, esteroides e hormônios esteroides, ácidos biliares, vitamina D, prostaglandinas e ácido araquidônico (AA).8–10 O AA é metabolizado em quatro ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs) 5,6‐EET, 8,9‐EET, 11,12‐EET e 14,15‐EET. Os EETs promovem relaxamento vascular, têm efeito anti‐inflamatório no endotélio e efeito cardioprotetor durante eventos isquêmicos.11,12 Além de seu efeito favorável sobre doenças cardiovasculares e inflamatórias, os EETs também podem promover proliferação, migração e sobrevivência nas células tumorais.13 O CYP2J2 (isoforma do CYP, expresso principalmente no fígado, coração, intestino delgado, rim e cérebro) é um dos principais CYPs que convertem AA em EETs.14 O polimorfismo do CYP2J2 foi estudado em doenças cardiovasculares, acidente vascular cerebral isquêmico e doença de Alzheimer e demonstrou‐se que ele aumenta a suscetibilidade a essas doenças.15–18

O objetivo deste estudo foi investigar o polimorfismo do CYP2J2 na psoríase, uma doença dermatológica inflamatória crônica que pode ser acompanhada por doenças cardiovasculares.

Este estudo investigou o possível papel do polimorfismo do CYP2J2 como fator de risco em pacientes com psoríase. Os resultados demonstram uma frequência significativamente mais alta do alelo T em pacientes com PsV e um risco aumentado de psoríase em pacientes com polimorfismo CYP2J2 no modelo dominante. Tanto quanto é do conhecimento dos autores, este é o primeiro estudo que investiga o papel do polimorfismo CYP2J2 na psoríase.

O CYP2J2 50G>T é um dos polimorfismos funcionais do CYP2J2 mais estudados. Spiecker et al. estudaram o efeito do polimorfismo CYP2J2 50G>T e observaram uma diminuição na ligação do fator de transcrição Sp1 ao DNA, uma redução na atividade do promotor e menores concentrações plasmáticas de EET em pacientes com polimorfismo G‐50T em comparação com participantes com tipo selvagem.19 EETs derivados do CYP2J2 induzem vasodilatação, inibem inflamação, apoptose e trombose e apresentam efeitos cardioprotetores.20 Ao alterar suas concentrações plasmáticas, o polimorfismo do CYP pode afetar o papel cardioprotetor dos EETs e desempenhar um papel na patogênese das doenças cardiovasculares.

O polimorfismo do CYP2J2 foi estudado principalmente em doenças cardiovasculares, apresentou resultados contraditórios entre diferentes grupos étnicos. Estudos que investigaram o polimorfismo CYP2J2 em doenças coronarianas revelaram um aumento do risco na população alemã, diminuição do risco em negros e nenhuma associação em brancos e na população sueca.18,19,21,22 Polonikov et al. evidenciaram um risco aumentado de hipertensão em pacientes russos; no entanto, essa associação não foi confirmada em negros ou brancos.23–25 Polonikov et al. também descreveram uma relação sexo‐específica entre o polimorfismo do CYP2J2 e a hipertensão em pacientes russas do sexo feminino.26 Não foi identificada associação significativa entre o polimorfismo CYP2J2 e acidente vascular cerebral nas populações sueca e chinesa.18,27 Estudos recentes também demonstraram que o CYP2J2 aumentou os níveis circulantes de EET e angiogênese induzida e melhorou a função cardíaca em ratos após infarto do miocárdio.28 As doenças cardiovasculares são comorbidades frequentes e importantes na psoríase. O presente estudo avaliou a associação entre polimorfismo do CYP2J2 e comorbidades cardiovasculares. Não foi observada uma associação significativa entre o polimorfismo do CYP2J2 e a frequência de comorbidade, sugeriu‐se que o CYP2J2 pode aumentar o risco do surgimento de PsV, mas não está associado a um risco aumentado de comorbidades cardiovasculares em pacientes com psoríase.

Além de seus efeitos cardiovasculares, os EETs derivados do CYP2J2 também modulam a inflamação.29 Node et al. estudaram o efeito dos EETs derivados do CYP2J2 na inflamação vascular. Seu estudo revelou que os EETs podem modular a resposta inflamatória pela inibição da expressão induzida por citocinas pró‐inflamatórias (TNF‐α, IL‐1α e lipopolissacarídio bacteriano) das moléculas de adesão endotelial vascular (VCAM‐1, ICAM‐1 e E‐selectin) e diminuir o número de leucócitos mononucleares móveis/aderentes.29 Os EETs também apresentam efeitos anti‐inflamatórios pela inibição do fator nuclear kappaB (NF‐κB) e IκB quinase, ativação dos receptores ativados pelo proliferador de peroxissoma, aumento da expressão da eNOS e regulação da homeostase do retículo endoplasmático.30

Embora o efeito anti‐inflamatório dos EETs esteja bem documentado, poucos estudos investigaram o polimorfismo do CYP2J2 em doenças inflamatórias. Wang et al. estudaram o polimorfismo do CYP2J2 em pacientes com diabetes mellitus. Embora não tenha sido observada diferença significativa entre pacientes diabéticos e um grupo controle, em pacientes diabéticos o polimorfismo do CYP2J2 demonstrou estar associado a menor idade de início.31 Os autores estudaram o polimorfismo CYP2J2 na psoríase, uma doença dermatológica inflamatória crônica, e observaram um risco aumentado de psoríase em pacientes com polimorfismo CYP2J2. Na análise agrupada, que incluiu todos os pacientes com psoríase, embora o polimorfismo do CYP tenha sido maior em pacientes com psoríase, os resultados não atingiram significância estatística. Na análise de subgrupos de subtipos de psoríase, observou‐se uma diferença estatisticamente significativa entre o polimorfismo CYP em pacientes com PsV e o grupo controle. O polimorfismo do CYP foi identificado como um fator de risco para PsV, mas não para PsnV. A psoríase é um distúrbio dermatológico inflamatório, no qual a suscetibilidade genética tem um efeito significativo na patogênese da doença. O histórico familiar de psoríase difere entre os grupos étnicos; a prevalência de histórico familiar positivo é estimada em aproximadamente 30%.32,33 PSORS1 e PSORS2 são dois dos loci de suscetibilidade mais conhecidos para a psoríase. O HLA‐C*06:02 está localizado no locus PSORS1 e o papel do HLA‐C*06:02 na psoríase é bem estabelecido. Estudos recentes confirmaram a importância do HLA‐C*06:02 na suscetibilidade genética da psoríase, bem como seu impacto na resposta ao tratamento.34 Juntamente com o HLA‐C*06:02, um grande estudo genético feito por Zhou et al. revelou vários novos locais de suscetibilidade, como HLA‐C*07:04, rs118179173, HLA‐B aminoácido 67, HLA‐DPB1*05:01 e BTNL2 aminoácido 281.35 O membro da família de recrutamento de caspase 14 (CARD14) está localizado no locus PSORS2 e ativa a via NF‐κB. O CARD14 foi classificado como um gene de suscetibilidade à psoríase e muitos estudos recentes se propuseram a demonstrar o papel do CARD14 na patogênese da psoríase. As mutações de ganho de função do CARD14 ativam a via de transdução de sinal NF‐κB e foi demonstrado que a atividade aumentada do NF‐κB devido a mutações no CARD14 está ligada à psoríase pustulosa.36 Zhu et al. também investigaram variantes do CARD14 em pacientes com PsV. O estudo revelou cinco mutações, mas as mutações também foram observadas no grupo controle e não foi possível estabelecer uma clara relação mutação‐doença.37 Tanaka et al. investigaram o papel imunológico de CARD14 no modelo murino de psoríase e demonstraram que a expressão do mRNA de IL‐23 e a infiltração de células T produtoras de IL‐17 diminuíram em camundongos com deficiência de CARD14.38 O estudo também mostrou que as alterações inflamatórias psoriasiformes da pele eram menores em camundongos com deficiência de CARD14, sugeriu o possível papel imunológico inflamatório da CARD14 na patogênese da psoríase.38 Além do PSORS1 e PSORS2, muitos loci de suscetibilidade à psoríase foram identificados com estudos de associação ampla do genoma (genome‐wide association studies [GWAS]). Tsoi et al. fizeram uma metanálise de GWAS e identificaram 16 novos locais de suscetibilidade que regulam I‐κB quinase/via NF‐κB e citotoxicidade e que respondem a estímulos externos e diferenciação de leucócitos.39 Além dessas variações genéticas, também foram identificadas algumas mutações e polimorfismos específicos do subtipo. Li et al. demonstraram que o polimorfismo no gene antagonista do receptor de IL‐36 (IL36RN) estava associado ao aumento do risco de psoríase pustulosa.40 Twelves et al. investigaram as frequências de mutação IL36RN entre diferentes subtipos de psoríase pustulosa e observaram que as mutações IL36RN eram mais frequentes entre pacientes com psoríase pustulosa generalizada.41 Estudos com diferentes antecedentes genéticos em diferentes subtipos de psoríase sugerem que a PsnV pode ser uma doença diferente, e não um subtipo de psoríase, o que é consistente com os presentes resultados.

No presente estudo, não foi observada associação entre o polimorfismo CYP2J2 e as características clínicas da psoríase. A maioria dos pacientes com psoríase incluídos no estudo estava em tratamento. Com o tratamento, as principais características clínicas, como PASI, comprometimento das unhas, artralgia e artrite podem ser modificadas.

Uma das limitações deste estudo é que ele não verificou as concentrações de EET e sua associação com o polimorfismo do CYP2J2. O polimorfismo do CYP2J2 pode contribuir para o processo inflamatório e a patogênese da psoríase pela alteração das concentrações de ETT; porém, mais estudos são necessários para compreender a relação entre psoríase e polimorfismo do CYP‐ETT. Outra limitação foi o número restrito de pacientes com psoríase com comorbidades cardiovasculares. O presente estudo não demonstrou relação entre o polimorfismo do CYP e as comorbidades, mas isso pode ser devido ao erro do tipo II (beta).

A base genética da psoríase é complexa e difere entre os grupos étnicos e os subtipos de psoríase. O polimorfismo CPY – como outros polimorfismos – pode variar entre os grupos étnicos. Para generalizar os presentes resultados, são necessários estudos adicionais com diferentes grupos étnicos e diferentes subtipos de psoríase.

Bolsa de pesquisa da Sociedade Turca de Dermatologia (2017/53).

Yıldız Hayran: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Nuran Allı: Aprovação da versão final do manuscrito; revisão crítica do manuscrito.

Pınar İncel Uysal: Elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados.

Tuba Çandar: Participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito.

Nenhum.