São considerados primeira linha de tratamento na DHH em virtude do efeito modulador da inflamação. Em estudo transversal com 58 pacientes, houve boa resposta em 86% após tratamento com corticoide tópico.10 A aplicação precoce pode interromper a progressão no início do surgimento das lesões. Exacerbações são preferencialmente tratadas com corticoides tópicos de baixa potência em cursos curtos, para reduzir complicações. Embora mais eficazes, corticoides de alta potência devem ser evitados pelo risco de efeitos colaterais como atrofia, estrias, telangiectasias e absorção sistêmica, especialmente em áreas intertriginosas. É possível considerar o uso de corticoide intralesional nas lesões refratárias ao tratamento com corticoides tópicos.32

São indicados para o controle da inflamação a longo prazo, em decorrência do bom perfil de segurança para uso em áreas intertriginosas quando comparado aos corticoides tópicos, embora apresentem menor evidência científica quanto a eficácia, uma vez que tais resultados provêm apenas de relatos isolados e pequenas séries de casos. A pomada de tacrolimus 0,1% tem melhor penetração do que o creme de pimecrolimus 1% em virtude do veículo. Pode ser usado em monoterapia uma ou duas vezes ao dia, com remissão em duas a quatro semanas de tratamento, em substituição ou alternado com o corticoide tópico após controle inicial das lesões, ou ainda em associação a tratamentos sistêmicos em casos refratários. Há relatos de recidiva das lesões após suspensão dos inibidores de calcineurina.31,33

Colonização bacteriana e infecção por Staphylococcus e Streptococcus são fatores modificadores da DHH por desencadearem o surgimento de lesões ou retardarem a resposta ao tratamento. Portanto, antibióticos e antissépticos tópicos auxiliam o manejo da doença. Há relatos com boa resposta ao uso de clindamicina 1% em creme ou gel, gentamicina 0,1% em creme ou mupirocina 2% em creme, duas a quatro vezes ao dia por duas a quatro semanas, associados a lavagem das lesões com solução antisséptica. Há indícios de que os aminoglicosídeos tópicos, especialmente a gentamicina, sejam capazes de induzir a leitura translacional de mutações em doenças genéticas e, portanto, beneficiariam os pacientes com DHH uma vez que aproximadamente 20% das mutações patogênicas dessa doença levam a um códon de parada prematura.31,34

Apresentam baixo nível de evidência científica quanto a eficácia, mas são considerados tratamentos em potencial à medida que novos estudos surgirem.

Calcitriol ou calcipotriol (1,25‐di‐hidroxivitamina D3) é o metabólito ativo da vitamina D capaz de induzir a diferenciação dos queratinócitos pelo efeito cálcio regulatório. Há relatos de eficácia ao uso duas vezes ao dia por um mês, com remissão completa por três meses, e resposta superior a betametasona tópica em tratamento de metade da lesão no mesmo paciente. É alternativa de tratamento após falha com uso de corticoide tópico.35

Há um relato de tratamento bem‐sucedido com 5‐flluoracil tópico em creme aplicado três vezes por semana por três meses, seguido de aplicações semanais por mais três meses, e remissão completa após três meses do término do tratamento, sem recidivas em um ano. No entanto, mais estudos são necessários para comprovar a real eficácia.36

O cadexômero de iodo tem propriedades antimicrobianas, anti‐inflamatórias e absortivas do exsudato da pele, necessárias nos casos de DHH. Um relato de caso demonstrou melhora completa das lesões após uso por 10 meses. No entanto, são necessárias mais evidências para comprovar tal efeito.37

São úteis no manejo da DHH, especialmente em associação aos tratamentos tópicos, e considerados terapia de segunda linha. A eficácia de antibióticos como eritromicina e penicilina já foi demonstrada em relatos de casos. Tetraciclinas também são eficazes no tratamento da DHH. Doxiciclina 100mg ao dia por três meses, seguida do uso de 50mg como dose de manutenção, obteve melhora completa de 5/6 pacientes em relato de casos. Minociclina 100‐200mg ao dia também se mostrou eficaz no controle das lesões após dois meses, sem recidiva em seguimento de três meses. É importante reforçar que as tetraciclinas têm efeito anti‐inflamatório adicional ao efeito antimicrobiano desejado.38,39

Sulfona com efeito anti‐inflamatório e antimicrobiano raramente usada na DHH. Há relato de melhora de lesões e prurido em três casos após uso de dapsona 100‐200mg ao dia, seguida de dose de manutenção de 50mg ao dia. No entanto, como muitos outros tratamentos citados, são necessárias mais evidências para validar sua eficácia.40

São considerados terapia de terceira linha na DHH. Os prováveis mecanismos de ação são regulação da homeostase do cálcio e da diferenciação dos queratinócitos na epiderme. Diversos relatos de casos demonstraram a eficácia da acitretina entre 10 e 25mg ao dia, por pelo menos cinco meses, e do etretinato entre 25 e 60mg ao dia em duas a seis semanas. Para pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva, a alitretinoína 30mg ao dia foi eficaz em monoterapia em um relato de caso, e evitou a recidiva das lesões após suspensão de prednisolona via oral em outro relato. No entanto, a isotretinoína não tem eficácia demonstrada na DHH.41,42

O uso do corticoide oral no tratamento da DHH não é recomendado em virtude das altas taxas de recorrência e do efeito rebote após a suspensão, exceto quando absolutamente necessário para controle de casos graves ou em baixas doses, como terapia de manutenção. Assim, os corticoides orais podem controlar a doença a curto prazo, mas devem ser evitados pelo risco de exacerbação após a interrupção.10

Inúmeros imunossupressores já foram testados na DHH refratária, com resultados contraditórios. Portanto, são considerados tratamentos de exceção, e mais estudos são necessários.

A ciclosporina promove a regulação dos níveis de cálcio intracelular e dos níveis de citocinas pró‐inflamatórias nos queratinócitos. Assim como os corticoides, ela oferece rápida melhora nos casos refratários de DHH, porém com recidiva após a suspensão. Há relato de remissão completa após ciclosporina em baixa dose (2,5mg/kg/dia) em três semanas, com desmame lento em seis meses e remissão por dois anos, com pequenas recidivas que responderam a tacrolimus tópico. Nefrotoxicidade e hipertensão arterial são possíveis efeitos colaterais.43

Metotrexato na dose de 7,5‐15mg por semana apresentou resposta completa após três meses em relatos de caso, sustentada por dois anos após a suspensão da medicação. No entanto, há mais relatos de falha de tratamento do que sucesso no uso de metotrexato na DHH.44

A talidomida é opção considerada em casos graves refratários a outros tratamentos. Há relato de melhora rápida em uma semana com talidomida 300mg ao dia em paciente que previamente não respondeu a dapsona e corticoide endovenoso. Assim, a talidomida pode ser útil para um grupo específico de pacientes, após discussão aprofundada dos efeitos colaterais a longo prazo.45

A azatioprina foi recentemente relatada como tratamento de DHH em associação a antibiótico tópico, com boa resposta em cinco dias e remissão parcial em três meses.46

Há relatos com respostas controversas após uso de etanercepte (anti‐TNF‐α) com doses semanais entre 25 e 50mg. No entanto, a maioria dos relatos argumenta contra qualquer efeito positivo dos anti‐TNF‐α na DHH.47

Recentemente, foi relatado o uso de dupilumabe (anti‐interleucinas 4 e 13) como tratamento para DHH. Uma série de três casos demonstrou resposta importante após dois meses de tratamento, com resposta sustentada por até 25 meses. No entanto, outra série de três casos não apresentou a mesma resposta sustentada.48,49

Há também relato de paciente com esclerose múltipla e DHH que foi tratado com ocrelizumabe (anticorpo monoclonal humanizado anti‐CD20) e apresentou controle das lesões cutâneas.50

Amplamente utilizada, a toxina botulínica pode ser considerada tratamento adjuvante de escolha no manejo da DHH. A toxina botulínica promove a redução da produção de suor pelas glândulas écrinas ao bloquear a liberação de acetilcolina nas respectivas terminações nervosas. A diminuição da sudorese protege conta colonização bacteriana e subsequente exacerbação da doença. Em revisão sistemática recente, dentre 38 pacientes tratados com toxina botulínica, apenas um não respondeu ao tratamento, e os demais apresentaram melhora parcial ou completa. Não foram relatados efeitos colaterais. Entretanto, não há padronização quanto ao tipo de toxina botulínica utilizada, sua diluição, e a dose aplicada por área é extremamente variável (50‐500 dUI, a depender da superfície). Alguns relatos recomendam a aplicação de toxina botulínica na dose de 50 UI por área como tratamento de primeira linha da DHH.51,52

Em virtude do caráter recidivante da DHH e da escassez de tratamentos comprovadamente eficazes, a laserterapia tem sido explorada; o laser de CO2 no modo contínuo apresenta mais relatos e melhores respostas. Em revisão sistemática que incluiu 23 pacientes tratados com laser de CO2, 10 pacientes não tiveram recorrência, 12 tiveram melhora inferior a 50% e um paciente não teve nenhuma melhora em período de seguimento de quatro a 144 meses. Os efeitos adversos foram poucos, como despigmentação e cicatrizes em dois casos. O provável mecanismo de ação consiste na ablação da epiderme com preservação da maior parte da derme e estruturas anexiais, que induz a reepitelização e resolução das lesões.53

Há relatos de casos utilizando lasers como erbium YAG e laser de corante pulsado (pulsed dye laser) com respostas e graus de recidiva variáveis. Mais estudos são necessários. Não há evidência de benefício do laser de diodo no tratamento da DHH.54

Embora apresente resultados conflitantes e seja de difícil acesso à prática clínica, a terapia fotodinâmica pode ser considerada em pacientes com doença refratária a múltiplos tratamentos prévios, como laser de CO2, cirurgias e uso de retinoides. Uma série de oito casos demonstrou cura completa sem recidivas em três pacientes e melhora parcial com diminuição da frequência e intensidade das recidivas nos outros cinco casos.55

A abordagem cirúrgica é indicada para DHH localizada refratária aos tratamentos convencionais, seja por falta de eficácia ou por resposta apenas temporária. Embora ofereçam resultados permanentes, os procedimentos cirúrgicos implicam em elevada morbidade.

A dermoabrasão leva à destruição da epiderme e da derme superficial, poupando os anexos, o que torna possível a reepitelização da área tratada. Em uma série de casos, a dermoabrasão foi realizada em um total de 46 regiões de dez pacientes com DHH. Houve remissão por até 79 meses em 38 das áreas tratadas. No geral, a taxa de resolução de lesões de DHH com dermoabrasão é de 83%.56A exérese cirúrgica seguida de enxerto de pele pode ser considerada o único tratamento curativo da DHH recalcitrante e proporciona alívio definitivo das lesões e consequente melhora da qualidade de vida. A maior série relatou oito pacientes tratados com excisão cirúrgica seguida de enxerto, com remissão completa ou quase completa após nove anos de seguimento.57

São opções de tratamento em virtude da ação antitranspirante. Em um caso relatado, o glicopirrolato oral 1mg associado a mometasona tópica e minociclina oral 100mg obteve boa resposta após um mês de tratamento, e a melhora foi mantida por seis meses apenas com o uso do glicopirrolato. Outro caso apresentou melhora expressiva após uso de oxibutinina 5mg ao dia.58

Antagonista opioide indicado para o tratamento da dependência ou intoxicação por opioides na dose de 50‐100mg ao dia. Em baixas doses, tem sido utilizado para o tratamento em doenças inflamatórias crônicas, como fibromialgia, doença de Crohn e a própria DHH. Sua eficácia é explicada pela presença de receptores opioides na pele, responsáveis pelas respostas nociceptivas e inflamatórias associadas ao estresse, bem como pela diferenciação adequada dos queratinócitos. Há inúmeras séries de casos com uso de naltrexone entre 1,5 e 6,25mg ao dia na DHH, com resultados promissores (rápida resposta e remissão sustentada) e poucos efeitos colaterais (náusea e tontura). Atualmente, é recomendado como tratamento de segunda linha, dadas as evidências até o momento e o bom perfil de segurança.59,60

Estudos piloto ou relatos de série de casos sinalizam a eficácia dos seguintes tratamentos na DHH: hormônio estimulador de α‐melanócitos,61 apremilast (inibidor da fosfodiesterase‐4),62 cloreto de magnésio,63 vitamina D oral,64 terapia ultravioleta B nas formas generalizadas65 e radiação por feixe de elétrons.66 No entanto, são resultados incipientes que necessitam de maior evidência quanto a sua eficácia e segurança.