Prurigo nodular (PN) é doença inflamatória crônica da pele caracterizada pela presença de múltiplos nódulos pruriginosos hiperceratóticos.1 Pacientes com PN geralmente apresentam prurido intenso e, posteriormente, desenvolvem ansiedade decorrente de sua condição.2 Atualmente, os mecanismos patogênicos exatos do PN permanecem obscuros.3 Além de seu impacto significante na qualidade de vida dos pacientes, não há tratamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), criando ainda mais desafios frente ao diagnóstico de PN, resultando em grande necessidade não atendida de pacientes cujos sintomas são inadequadamente controlados com as terapias tradicionais.1

Pesquisas recentes sugerem que citocinas T‐helper 2 (Th2), como interleucina‐4 (IL‐4) e interleucina‐13 (IL‐13), podem participar da patogênese do PN.4 O presente estudo avalia a eficácia e a segurança do dupilumabe, um antagonista do receptor‐α da IL‐4 (IL‐4Rα), como tratamento off‐label para pacientes adultos com PN refratário.

Este é um estudo observacional que recruta pacientes adultos no Departamento de Dermatologia em um ambiente de prática clínica hospitalar.

PN é doença inflamatória da pele caracterizada por prurido intenso, presença de múltiplas pápulas hiperceratóticas, lesões nodulares, hiperpigmentação e ansiedade associada ao prurido.5,6 Por falta de tratamento aprovado pela FDA para PN, as terapias usualmente prescritas geralmente incluem o uso tópico e sistêmico de anti‐histamínicos, esteroides, gabapentinoides, imunossupressores, antidepressivos e outros agentes neuromoduladores que frequentemente colocam os pacientes em risco de efeitos colaterais graves.7,8 Portanto, muitos pacientes têm necessidade duradoura e não alcançada de tratamento seguro e eficaz para PN. Neste estudo observacional da prática clínica, são apresentados dados sobre eficácia e segurança do tratamento com dupilumabe em pacientes com PN. Em pacientes adultos com PN refratário que não responderam às terapias tradicionais, 16 semanas de tratamento com dupilumabe resultaram em melhora estatística e clinicamente significante nos sinais, sintomas, intensidade do prurido, níveis de ansiedade, níveis de depressão e qualidade de vida, com nenhum caso de EAs.

Em termos de eficácia geral do dupilumabe para PN, Calugareanu et al. obtiveram como resultado que 50% dos pacientes com PN tiveram resposta completa, 41,7% dos pacientes tiveram resposta parcial e 1/16 pacientes não apresentaram resposta após seis meses de tratamento com dupilumabe.9 Relatamos resultados igualmente notáveis, com 37,5% dos pacientes com PN apresentando resposta completa, 50% com resposta parcial e apenas 1/8 pacientes com resposta deficiente ao dupilumabe. No presente estudo, a melhora dos sintomas após o início do tratamento com dupilumabe foi rápida e significante. Melhora nas lesões e nódulos cutâneos podem ser observadas em estágio inicial após quatro semanas de tratamento com dupilumabe. Após 16 semanas, o escore IGA médio dos pacientes diminuiu de 3,75 para 1,50.

Do mesmo modo, Chiricozzi et al. relataram redução no escore IGA de pelo menos 2 graus em 82,6% dos pacientes após 16 semanas de tratamento com dupilumabe.10 Essas observações provaram a tendência do dupilumabe em provocar respostas rápidas e notáveis de redução dos sintomas em pacientes com PN. Além disso, a melhora subjetiva relatada pelos pacientes na intensidade do prurido após a injeção de dupilumabe foi ainda mais rápida. Na presente coorte, alguns pacientes relataram resposta ao dupilumabe em termos de redução do prurido já durante a segunda semana de tratamento. Na 16ª semana do tratamento com dupilumabe, uma redução média de NRSI de 7,063 foi obtida no presente estudo. Com base em estudos anteriores, Zhai et al. observaram redução média do escore NRSI de 7,89 em duas semanas de tratamento com dupilumabe.11 Beck et al. relataram melhora do prurido para quase zero em termos do escore NRSI para todos os três pacientes em 12 semanas de tratamento com dupilumabe.12 Esses resultados confirmam a eficácia do dupilumabe no alívio do prurido em pacientes com PN.

Não apenas os sintomas clínicos melhoraram significantemente após o tratamento com dupilumabe, mas a saúde mental e a qualidade de vida dos pacientes também apresentaram melhoras subjetivas. A média do escore HADS dos pacientes diminuiu de 14,50 na semana 0 para 1,00 na semana 16, mostrando melhora significante na saúde mental. Além disso, a média do escore DLQI dos pacientes diminuiu de 15,13 para 4,625 após 16 semanas de tratamento com dupilumabe. Giovannini et al. relataram resultado semelhante de redução do escore DLQI de 16 para 1 após 12 semanas de tratamento com dupilumabe em um paciente com PN.13 A redução mais notável e precoce no escore DLQI do caso relatado pode ser decorrente da idade do paciente, que era adolescente, enquanto a presente coorte era composta por pacientes adultos. É possível que o tratamento com dupilumabe seja mais eficaz em pacientes adolescentes com PN. No entanto, ainda não existem evidências suficientes em razão do pequeno número de estudos disponíveis publicamente.

O tratamento com dupilumabe provou ser seguro na presente coorte de pacientes adultos com PN, pois nenhum EA foi relatado no presente estudo. Sua segurança também foi comprovada por inúmeros casos anteriores de uso de dupilumabe em pacientes com PN, com nenhum EA detectado.10–16 Os resultados do presente estudo sugerem que o tratamento com dupilumabe é opção de tratamento eficaz e tolerável para pacientes adultos com PN intratável.

Dupilumabe é anticorpo monoclonal totalmente humano que atua como antagonista de IL‐4Rα para bloquear os efeitos biológicos ativos de IL‐4 e IL‐13 na realização de respostas imunes tipo 2, incluindo alguns sintomas de PN.4,14,15,17 Entretanto, a patogênese exata do PN permanece ambígua. Alguns autores argumentam que o PN é o resultado em longo prazo do ciclo crônico de prurido‐ato de coçar de pacientes com prurido crônico, enquanto outros acreditam que o PN é uma doença distinta que existe por conta própria.18,19 Evidências sugerem que o PN pode constituir doença multifatorial decorrente de origens neurológica, dermatológica e sistêmica, com a possibilidade de causas desconhecidas em muitos casos.20

Os mecanismos específicos do dupilumabe como tratamento eficaz para PN ainda não estão estabelecidos. Talvez a eficácia do dupilumabe no tratamento do PN possa ser explicada pela interrupção do ciclo prurido‐ato de coçar por meio da inibição da IL‐4Rα neuronal, que é necessária para a transdução da sinalização do prurido crônico e resulta na atenuação do prurido e da inflamação da pele.21 Além disso, os dados do presente estudo mostraram que 37,5% dos pacientes incluídos tinham histórico médico de distúrbios alérgicos que mostraram diminuição significante da IgET sérica após o tratamento com dupilumabe. Além disso, estudo conduzido por Fukushi et al. observou a expressão de IL‐4 e IL‐13 em biopsias cutâneas de lesões de PN, indicando o papel patogênico das citocinas Th2 no PN.22 Esses achados sugerem que uma resposta alérgica Th2 excessiva pode atuar como fator contribuinte na patogênese do PN.

Recentemente, Belzberg et al. observaram um aumento na expressão de genes associados a células Th17 (p. ex., S100, LOR, K6, K17 etc.) em amostras de pele de lesões de PN.23 Portanto, foi realizada a imunofluorescência para IL‐17RA em dois pacientes com PN e um controle saudável. O resultado revelou maior número de queratinócitos positivos para IL‐17RA nas amostras de pele lesional de PN quando comparadas à amostra do controle saudável. Com base nesse achado, foi levantada a hipótese de que a regulação positiva observada em IL‐17RA pode ser outro fator subjacente que contribui para o desenvolvimento de PN. Também é possível que o PN esteja clinicamente correlacionado com a dermatite atópica (DA), pois as citocinas relacionadas à Th17 foram consideradas contribuintes potenciais na patogênese da DA nos últimos anos, enquanto o dupilumabe tem número razoável de casos relatados de sucesso no tratamento de pacientes com DA grave e intratável.24–30 Essas descobertas apresentam a possibilidade de que as terapias moduladoras de inflamação Th17/IL‐17 se tornem um alvo de tratamento benéfico para pacientes com PN no futuro. Entretanto, os papéis patogênicos específicos e as vias de sinalização de citocinas relacionadas a Th2, citocinas relacionadas a Th17 e DA no PN precisam de investigações adicionais, com mais modelos de doença.

Alguns casos clínicos avaliaram a resposta ao dupilumabe em pacientes com PN anteriormente, mas o presente estudo tem seus próprios pontos fortes. Primeiro, foram utilizados escalas e questionários de medidas padronizados e abrangentes que cobrem todos os aspectos da avaliação dos sintomas da doença, saúde mental e qualidade de vida na coorte, o que resultou em resultados detalhados e precisos. Em segundo lugar, o presente estudo foi estritamente desenvolvido na prática clínica, que por sua vez aumentaram a viabilidade e a generalização da aplicação do tratamento com dupilumabe em pacientes com PN na prática diária. Entretanto, o presente estudo também tem algumas limitações. Primeiro, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno, com apenas oito pacientes incluídos. Em segundo lugar, a coorte foi limitada a pacientes adultos com PN – portanto, os desfechos pediátricos não são claros. Em terceiro lugar, este estudo foi limitado pelo curto período de tratamento de 16 semanas, o que significa que faltam avaliações de eficácia e segurança em longo prazo.

O tratamento com dupilumabe provou ser eficaz na melhora de lesões cutâneas, redução do prurido e melhora da qualidade de vida dos pacientes. Além disso, não foram detectados EAs, demonstrando que o tratamento com dupilumabe é opção segura e tolerável para pacientes adultos com PN. É evidente que o IL‐4R constitui alvo importante no tratamento do PN, enquanto outras abordagens potenciais tendo como alvo as citocinas Th17 e seus receptores podem se tornar opções de tratamento futuras para pacientes com PN.

Revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Clínica do Peking University First Hospital, ID: 2021/223.

O presente estudo recebeu apoio financeiro da National Natural Science Foundation of China (concessão n° 81903213 para J. Zhao).

Zhixin Zhang: Revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito; análise estatística.

Siyuan Li: Revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados.

Yang Wang: Revisão crítica da literatura; participação efetiva na orientação da pesquisa; manejo dos casos estudados; revisão crítica do manuscrito.

Jiahui Zhao: Revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; manejo dos casos estudados; revisão crítica do manuscrito; elaboração e redação do manuscrito; concepção e planejamento do estudo.

Nenhum.