O melanoma cutâneo primário é a forma mais letal de câncer de pele, correspondendo a aproximadamente 90% das mortes relacionadas a tumores cutâneos.1 A incidência dessa neoplasia maligna continua em ascensão, com cerca de 232.000 novos casos por ano em todo o mundo, representando 7% de todos os cânceres malignos diagnosticados, exceto câncer de pele não melanoma.1

Melanomas cutâneos primários finos (MCPFs) são aqueles com espessura de Breslow ≤ 1mm.2 Estudos mostram que as avaliações dermatológicas periódicas e o uso cada vez mais acurado do dermatoscópio favoreceram a detecção mais precoce de MCPFs e de melanomas in situ.3–6

O índice de mortalidade causado por melanoma é conhecido por estar fortemente associado à espessura da lesão primária (índice de Breslow).2 Atualmente, a maioria dos novos casos de melanoma cutâneo é diagnosticada como MCPFs; aproximadamente 90% são diagnosticados como tumores primários sem evidência de metástases, na abordagem inicial, de acordo com Aitken et al.3 De fato, há diversidade de dados estatísticos quanto à presença de metástases no acompanhamento de MCPFs. Estudos relatam incidências de 3% a 5% e de até 20% de doença a distância em MCPFS.7–9

Esse comportamento biológico ocasiona, consequentemente, cenários com prognósticos desfavoráveis.10,11 Gimotty et al.2 indicam que 15% das mortes por melanoma resultam de metástases de lesões finas. Os fatores específicos para a identificação de pacientes com MCPF em risco para metástases ainda não foram completamente elucidados.12 Muitos detalhes do comportamento biológico e da apresentação histopatológica dos MCPFs metastáticos são parcialmente desconhecidos.

Linfócitos e células mononucleares associados ao câncer humano são descritos há mais de um século.13 Wallace Clark usou o termo “infiltração linfocitária tumoral” para se referir às células imunes presentes no infiltrado inflamatório como parte da resposta do hospedeiro ao câncer.14 Quando se trata de melanoma cutâneo, acredita‐se que a presença dos linfócitos infiltrantes esteja associada a um desfecho favorável ao paciente, embora isso seja um tópico controverso.

Pesquisas sobre a influência da infiltração linfocitária, especificamente nos MCPFs, são escassas, e o fenômeno é incipientemente compreendido. Assim, este estudo investigou a presença do infiltrado inflamatório tumoral (IIT) em MCPFs e a relação entre o IIT e a ocorrência de metástases.

Este estudo incluiu 50 pacientes, dos quais 22 pacientes apresentavam MCPF metastático (grupo cutâneo metastático, CM) e 28 pacientes tinham MCPF não metastático (grupo cutâneo não metastático, CNM). A média de idade foi de 50,7 anos no grupo CM e de 56,2 anos no grupo CNM (p=0,234). Homens predominaram no CM, enquanto no CNM o predomínio foi de mulheres (63,6% e 53,6%, respectivamente; p=0,354). O tronco foi o sítio tumoral principal do tumor primário em ambos os grupos (p=0,187), e o sítio principal de metástases foi o hematogênico, acometendo o pulmão em nove casos (39,1%) no CM.

O principal subtipo tumoral foi o espalhamento superficial, observado em 86,4% do CM e em 92,9% do CNM (p=0,499). A espessura média de Breslow foi de 0,8mm e 0,6mm, respectivamente para CM e CNM (p=0,012), e a presença de ulceração foi evidente em 22,7% do CM e em 17,9% do CNM (p=0,732). Regressão histológica foi observada em 45% do CM e em 28,6% do CNM (p=0,386). A tabela 1 apresenta os dados gerais da amostra.

Todos os pacientes avaliados apresentaram IIT, com diferentes classificações qualiquantitativas (tabela 2). IIT moderado a marcado esteve presente em 54,5% do CM e em 68% do CNM. Para os dados brutos, obteve‐se um odds ratio (OR) de 0,57 (95% IC 0,18‐1,8; p=0,338). A análise multivariada com ajustes para índice de Breslow, sexo e idade ao diagnóstico do melanoma foi aplicada, e a presença de IIT moderado a marcado apresentou OR de 0,68 (95% IC 0,13‐3,99; p=0,669). As figuras 1, 2 e 3 mostram imagens histopatológicas de IIT leve, moderado e marcado em paciente com MCPF.

Figura 1.

Histopatológico evidenciando infiltrado inflamatório peritumoral leve. Hematoxilina & eosina. (A), Aumento de 4×. (B), Aumento de 10×. (C), Aumento de 20×

(0.72MB).

Figura 2.

Histopatológico evidenciando infiltrado inflamatório peritumoral moderado. Hematoxilina & eosina, (A), Aumento de 4×. (B), Aumento de 10×. (C), Aumento de 20×

(0.63MB).

Figura 3.

Histopatológico evidenciando infiltrado inflamatório tumoral marcado. Hematoxilina & eosina. (A), Aumento de 4×. (B), Aumento de 10×. (C), Aumento de 20×

(0.69MB).

O papel da resposta imune no melanoma cutâneo vem ganhando atenção nos últimos anos, particularmente com o advento de terapias imunomoduladoras para a doença avançada.16 O IIT compreende um grupo heterogêneo de linfócitos que diferem entre si pela habilidade de potencializar o sistema imune em sua capacidade antitumoral.14

Vários estudos correlacionaram melhor sobrevida do melanoma cutâneo com a presença de IIT, em particular os infiltrados densos (marcados). Clark et al.17 demonstraram que a intensidade do IIT é associada à sobrevida livre de doença, e Clemente et al.18 encontraram um índice de sobrevida de 77% após cinco anos em pacientes com IIT denso, comparado com 53% naqueles com IIT não denso e 37% em pacientes sem IIT. Tuthill et al.19 evidenciaram um índice de sobrevida de 100% após cinco anos e 93% após dez anos em pacientes com IIT denso.

No entanto, alguns estudos não revelam associação significante entre IIT e índice de sobrevida em pacientes com melanoma.14,20 Esses resultados podem ser decorrentes da inclusão de dados sobre MCPFs que estão na fase de crescimento radial, visto que, durante essa fase, há pouco embasamento para considerar o IIT um preditor de resultados, ou em virtude da classificação errônea de linfócitos encontrados próximos ao tumor como sendo um IIT.21

No presente estudo, variáveis clínicas e histopatológicas estiveram de acordo com achados de estudos prévios.7,22,23 Houve alta frequência da fase de crescimento vertical em pacientes com metástases em comparação àqueles livres de disseminação maligna (p=0,012), com maior espessura de Breslow naqueles afetados por metástases (p=0,012). Com relação à topografia, a maior ocorrência de melanoma foi no tronco, e o subtipo mais frequentemente encontrado foi o melanoma de espalhamento superficial. O sexo masculino foi o mais comum entre os pacientes metastáticos (63,6%). A presença de ulceração não é achado frequente nos MCPFs, mas, quando presente, altera o estadiamento do câncer de T1a a T1b (de acordo com o American Joint Committee on Cancer).24 Neste estudo, não foi observada diferença na presença de ulceração entre os dois grupos. A regressão tumoral na histopatologia ocorre em 10% a 35% dos melanomas cutâneos.15,25 Neste estudo, ela esteve mais presente em indivíduos metastáticos (45% vs. 28,6%; p=0,386). Um estudo multicêntrico recente26 relatou que a regressão é altamente relacionada com o IIT, mas apenas o IIT está significantemente associado com metástases linfonodais e sobrevida global em pacientes com melanoma (a regressão, isoladamente, não se associou aos desfechos).

Ainda que se admita a baixa incidência de metástases em pacientes com MCPF, quando comparado aos melanomas invasivos, há controvérsias na literatura quanto aos dados. Essas diferenças podem estar relacionadas à fase de diagnóstico do tumor primário ou a outros fatores do indíviduo e das características bioimunológicas de determinados tumores.7,8

Os dados do presente estudo não conseguiram atestar a proteção do IIT para o desenvolvimento de metástases, pois todos os pacientes avaliados, com e sem metástases, apresentavam o infiltrado. Ainda que os pacientes com MCPF não metastático apresentassem mais frequentemente IIT moderado a marcado, quando comparados aos pacientes metastáticos – 67,9% vs. 54,5%; respectivamente – não houve demonstração de significância estatística (OR=0,68; p=0,669).

A presença de IIT em todos os pacientes com melanomas finos (metastáticos ou não) neste estudo pode revelar que o papel das infiltrações linfocíticas seja o de tentar evitar precocemente que o melanoma progrida para a fase de maior invasão, ainda que não consiga evitar a disseminação metastática de alguns poucos MCPFs.

A limitação deste estudo decorre da pequena frequência de ocorrência de casos metastáticos nos MCPFs, com impacto no número amostral reduzido para a realização da avaliação. Por outro lado, o fato de neste estudo terem sido encontradas variáveis já estabelecidas na literatura quanto à caracterização do melanoma, incluindo fatores prognósticos como a espessura de Breslow e a fase de crescimento vertical, demonstra a adequada qualidade dos dados obtidos.

Estudos sobre o IIT são cada vez mais oportunos dada a importância conhecida do sistema imunológico na determinação do comportamento do câncer e o papel emergente da inibição do controle imunológico no tratamento do melanoma. Para resultados mais consistentes, sugere‐se a condução de estudos longitudinais e com maior número amostral. Como perspectiva, a caracterização do imunofenótipo do IIT pode trazer informações relevantes. Por fim, é importante ressaltar que, antes de serem adotados na prática clínica, os biomarcadores tumorais devem ter validação clínica e analítica, além de demonstração de utilidade clínica.27

Todos os pacientes com MCPF apresentaram IIT, e não houve diferenças estatísticas detectáveis entre metastáticos e não metastáticos, ainda que a frequência de IIT marcado a moderado tenha ocorrido, principalmente em MCPF não metastático.

Nenhum.

Mariele Bevilaqua: Concepção e desenho do estudo; levantamento de dados; análise ou interpretação dos dados; análise estatística, redação do artigo; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.

Maria Carolina Rey: Levantamento de dados; análise ou interpretação dos dados; aprovação da versão final do manuscrito.

Gian Carlo Antonini Cappellini: Levantamento de dados; análise ou interpretação dos dados; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.

Felice Riccardi: Levantamento de dados; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.

Cristina Fortes: Levantamento de dados; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.

Adriana Vial Roehe: Levantamento de dados; análise ou interpretação dos dados; revisão crítica do conteúdo; aprovação da versão final do manuscrito.

Renan Rangel Bonamigo: Concepção e desenho do estudo; redação do artigo; revisão crítica do conteúdo; participação efetiva na orientação da pesquisa; aprovação da versão final do manuscrito.

Nenhum.