Representa 15% dos casos de LEC e sempre está associado ao LES, geralmente correlacionando com a atividade da doença.3 Presente no momento do diagnóstico em cerca de 50% dos casos de LES, pode ser desencadeado ou exacerbado pela exposição solar aguda.2

A forma localizada é a predominante (90%‐95%) e corresponde à típica erupção em vespertílio ou em asa de borboleta, que se manifesta como lesão eritematosa e finamente escamosa, acometendo de maneira simétrica as regiões malares e o dorso nasal, geralmente poupando os sulcos nasolabiais (fig. 1A). Edema facial também pode estar presente. O eritema costuma ser efêmero, resolvendo‐se em alguns dias ou semanas. Eventualmente, afeta a fronte, o mento, os pavilhões auriculares e a região cervical anterior. Seus principais diagnósticos diferenciais são dermatomiosite e rosácea, mas ainda devem ser consideradas dermatite seborreica, dermatite perioral e dermatite de contato fotoalérgica. O acometimento das dobras nasolabiais e das pálpebras, assim como fraqueza muscular proximal, favorecem a dermatomiosite.

A forma disseminada, menos comum (5%‐10%), manifesta‐se como erupção exantemática urticariforme ou maculopapular predominante nas áreas fotoexpostas (fig. 1B). Além de face e pescoço, afeta simetricamente o V do decote e a superfície extensora dos membros, sobretudo os superiores, mas pode estender‐se ao tronco e até mesmo palmas e plantas. Quando atinge o dorso de mãos e dedos, tende a poupar as articulações, ao contrário da dermatomiosite. Deve ser diferenciada de reações de hipersensibilidade a fármacos, exantemas virais e dermatites fototóxicas ou fotoalérgicas medicamentosas, além da dermatomiosite.

Figura 1.

Lúpus eritematoso cutâneo agudo. (A) Forma localizada: eritema em asa de borboleta nas regiões malares. (B) Forma disseminada: erupção papuloescamosa simétrica acometendo tronco e membros superiores.

(0.24MB).

O acometimento mucoso é frequente em ambas as formas. A mucosa oral é a mais afetada, em 8%‐45% dos casos, atingindo principalmente as mucosas jugal, palatina e labial, na forma de placas enantematosas ou purpúricas, vesicobolhas, erosões e úlceras.20 Ulceração nasal é menos comum e outras mucosas são raramente afetadas.

Uma apresentação rara de LECA, que se assemelha à necrólise epidérmica tóxica (NET), por isso conhecida como variante NET‐símile, deve‐se à intensa dermatite de interface com necrose dos ceratinócitos, que resulta em descolamento epitelial de extensas áreas da pele. Pode haver comprometimento mucoso, que costuma ser mais limitado e poupar a conjuntiva ocular.21

Após resolução, as lesões de LECA podem deixar hipercromia residual, mas não costumam resultar em cicatrizes, exceto na forma NET‐símile, ou quando complicadas por infecção secundária.

Responde por cerca de 8% de todos os casos de LEC, tem duração mais prolongada que o LECA e apresenta extrema fotossensibilidade. Distribui‐se de maneira simétrica, preferencialmente nas áreas expostas do pescoço, tronco superior e membros superiores, porém costuma poupar a região central da face.3 Manifesta‐se sob duas formas, ambas com placas eritematosas, uma anular policíclica e outra papuloescamosa psoriasiforme (fig. 2A), que eventualmente podem coexistir no mesmo paciente. Atrofia e ceratose não são clinicamente evidentes nas lesões do LECS. Também tendem a ser menos edematosas que as lesões do LECA e menos infiltradas e discrômicas que aquelas do LED. Em ambas as formas, surgem ocasionalmente lesões vesicobolhosas e crostas na periferia das placas.6 Habitualmente, resolvem sem deixar cicatrizes, mas pode haver hipocromia residual, geralmente temporária, porém permanente em formas mais graves. Eventualmente, pode haver concomitância de lesões de LECA ou LED com lesões de LECS, mas nem sempre é possível uma distinção exata dessas lesões. É raro o acometimento da mucosa oral, com placas enantematosas circulares levemente atróficas.22 Deve ser diferenciado de granuloma anular, eritema anular centrífugo, erithema gyratum repens, psoríase, tinha do corpo, entre outros.

Figura 2.

(A) Lúpus eritematoso cutâneo subagudo: placas eritemato‐papuloescamosas anulares confluentes no tórax e nos membros superiores. (B) Lúpus eritematoso neonatal: placas eritematosas circulares e policíclicas na face.

(0.24MB).

Cerca de 1/3 dos casos de LECS é desencadeado por fármacos. Em geral, o LECS medicamentoso é indistinguível do LECS idiopático, porém algumas particularidades devem levar à suspeição da etiologia medicamentosa – idade mais avançada, quadros mais disseminados e presença de lesões bolhosas ou do tipo alvo.23 O quadro costuma ser reversível, resolvendo em alguns meses após a suspensão da medicação responsável. Os fármacos mais frequentemente incriminados são hidroclorotiazida, inibidores do canal de cálcio, inibidores da enzima conversora da angiotensina, inibidores da bomba de prótons, terbinafina, agentes anti‐TNF e anticonvulsivantes, porém a incidência tende a variar com o desenvolvimento de novos medicamentos e a mudança na prescrição.23–25 Recente revisão da literatura, com foco na década passada (2010‐2020), revelou que os agentes anti‐TNF, os inibidores da bomba de prótons e os antineoplásicos, em particular os inibidores de checkpoint imune, destacam‐se como fármacos emergentes desencadeantes de LEC.26 A lista de medicamentos responsáveis é extensa, como pode ser observado na tabela 3.

O primeiro caso de LECS associado a doença maligna foi descrito em 1982, como lúpus eritematoso gyratum repens em paciente com câncer de pulmão. Desde então, surgiram inúmeros relatos sugerindo uma relação entre LECS e várias neoplasias sólidas e não sólidas, com maior frequência de carcinoma de pulmão e adenocarcinoma da mama. Na maioria dos casos, o paralelismo entre o desenvolvimento tumoral e a atividade da dermatose possibilitou caracterizar a associação como síndrome paraneoplásica. Ainda que rara, é importante considerar essa possibilidade no LECS de início em idade avançada, em pacientes com maior risco de neoplasia e nos casos refratários ao tratamento convencional.27

A síndrome de Rowell foi originalmente descrita em 1963 como uma entidade distinta, pela associação de achados clínicos de LE e eritema multiforme, além da presença de algumas alterações imunológicas, como FAN salpicado, anticorpo anti‐SjT e fator reumatoide. À luz dos conhecimentos clínicos e imunológicos modernos, essa síndrome não deve ser vista com identidade nosológica, mas como variante rara do LECS, caracterizada por lesões cutâneas do tipo alvo e presença de anticorpos anti‐Ro/SS‐A.28

O LE neonatal também é considerado variante do LECS. Resulta da passagem transplacentária de autoanticorpos maternos contra antígenos Ro/SS‐A, La/SS‐B e, mais raramente, U1‐RNP. Em grande parte dos casos, a mãe é assintomática, mas pode ter síndrome de Sjögren, LECS, LES ou outras doenças do tecido conjuntivo. O risco é pequeno na primeira gestação ou na ausência da doença em gestações anteriores (2%), mas aumenta substancialmente (10 vezes) se tiver havido diagnóstico em gestação prévia. As lesões cutâneas ocorrem em até 40% dos casos de LE neonatal e podem estar presentes ao nascimento, mas geralmente surgem nos primeiros três meses de vida, após a exposição solar, resolvendo espontaneamente em 6‐12 meses. São eritematosas ou eritemato‐escamosas, circulares, anulares ou policíclicas e afetam principalmente a face, nas regiões frontal e periorbitária (fig. 2B), podendo estender‐se ao couro cabeludo, mas raramente atingem tronco e membros. Dermatite seborreica e tinha da face são os principais diagnósticos diferenciais. Outras manifestações possíveis, também reversíveis, são as citopenias (trombocitopenia, anemia hemolítica), doença hepatobiliar, esplenomegalia e, mais raras, as alterações neurológicas e pulmonares. Mais graves e irreversíveis são as alterações cardíacas, principalmente os distúrbios de condução, inclusive bloqueio atrioventricular total, miocardiopatia e valvulopatia, que podem ocorrer em 25% dos casos e ser detectadas antes do nascimento.2,29

O LECC responde por mais de 70% dos casos de LEC e compreende diversas variantes, algumas mais comuns e outras mais raras.3

O LED é a forma clássica e mais comum de LECC, também presente em 20% dos casos de LES. Localiza‐se predominantemente na cabeça e pescoço, mas, em cerca de 30% dos casos, pode ser disseminado e acometer tronco e membros, com preferência pelas áreas fotoexpostas, como face, pavilhões auriculares, V do decote, lateral do pescoço, couro cabeludo e dorsal dos membros superiores. As lesões se iniciam como placas eritemato‐infiltradas, induradas à palpação, evoluindo com ceratose, principalmente folicular, atrofia e discromia, com hipocromia no centro e hipercromia na periferia. Costumam ser dolorosas à palpação. Podem deixar lesões vitiligoides, assim como resolver com cicatrizes, muitas vezes mutilantes, sobretudo quando acometem nariz, pavilhões auriculares e pálpebras. Lesões em diferentes estágios costumam ser concomitantes. Quando situadas nas áreas pilosas, como couro cabeludo, barba, cílios e supercílios, tendem a destruir os folículos, resultando em alopecia cicatricial (fig. 3A). Lesões palmoplantares são raras, costumam ser muito dolorosas e podem ulcerar‐se. Excepcionalmente, observam‐se lesões ungueais e periungueais. Além da radiação solar, as lesões de LED podem ser provocadas por traumatismos, configurando o fenômeno de Koebner.2,3,30 LED medicamentoso é muito raro, com relatos esporádicos associados a leflunomida, 5‐fluoruracil, capecitabina, palbociclibe, pembrolizumabe e mais comumente aos agentes anti‐TNF.31 As lesões recentes de LED devem ser diferenciadas da erupção polimorfa à luz, sarcoidose, pseudolinfomas, granuloma facial e LE túmido. As lesões crônicas merecem diferenciação com lúpus vulgar, ceratose actínica hipertrófica, carcinoma espinocelular e ceratoacantoma.

Figura 3.

Lúpus eritematoso cutâneo crônico. (A) Forma discoide localizada no couro cabeludo, com alopecia cicatricial. (B) Forma discoide afetando a mucosa jugal.

(0.33MB).

O LED mucoso é relatado em 3%‐25% dos pacientes com LED e costuma ser assintomático em 1/4 dos casos. Apresenta‐se classicamente como placas de enantema, com pápulas ceratósicas, atrofia ou erosão central e ceratose radiada ou reticulada na periferia. Pode ainda se manifestar como placas brancas estriadas ou homogêneas, erosões e ulcerações. É mais comum na mucosa oral, principalmente jugal (fig. 3B), palatina e labial, mas pode acometer a gengiva e a língua. As mucosas nasal, genital e anal também podem ser afetadas por lesões discoides. É característica a lesão da conjuntiva ocular, mais comum na margem palpebral inferior, que pode resultar em cicatriz, perda dos cílios e ectrópio. Há risco de transformação maligna em carcinoma escamocelular, com maior frequência nos lábios.2,22,32 Seu principal diagnóstico diferencial é o líquen plano oral.

O LE hipertrófico, também conhecido como LE verrucoso, é variante bastante rara do LECC que se manifesta com lesões eritematosas, papulosas ou nodulares, de superfície ceratósica e algo verrucosa, localizadas principalmente nas regiões extensoras dos membros superiores (fig. 4A) e eventualmente na face e tronco superior. Costuma haver coexistência de lesões discoides típicas, que facilitam o diagnóstico.2 Deve ser diferenciado do líquen plano hipertrófico, do ceratoacantoma e das verrugas vulgares.

Figura 4.

Lúpus eritematoso cutâneo crônico. (A) Variante verrucosa localizada no membro superior. (B) Paniculite lúpica acometendo o braço e evoluindo com lipoatrofia.

(0.36MB).

O LE líquen plano‐símile ou síndrome de superposição lúpus eritematoso‐líquen plano refere‐se à combinação de achados clínicos, histológicos e imunopatológicos de ambas as dermatoses. Trata‐se de condição muito rara, de evolução crônica e predominante em mulheres, que apresenta placas dolorosas vermelho‐azuladas, escamosas, com centro atrófico, localizadas nas extremidades superiores e menos frequentemente nas pernas, face e tronco; o acometimento palmoplantar é característico. Lesões hipertróficas também podem ocorrer. Há ainda relatos de acometimento mucoso, distrofia ungueal e alopecia cicatricial, assim como de casos desencadeados por medicamentos.2,33,34

O LE profundo ou paniculite lúpica responde apenas por 2%‐3% dos casos de LECC, é mais frequente em adultos e mulheres e se manifesta com placas e nódulos subcutâneos, endurecidos, aderidos à pele sobrejacente, geralmente dolorosos, que se localizam principalmente na face, ombros, braços, coxas, glúteos e mamas (fig. 4B). A pele da superfície pode ou não apresentar lesões de LED. Costumam causar intensa atrofia do subcutâneo, deixando áreas deprimidas, com desfiguração estética, sobretudo quando localizadas na face. Eventualmente, evoluem com calcificação e ulceração. A doença tem curso crônico, entrecortado por períodos de exacerbação e de remissão.2,30 Deve ser diferenciado principalmente de outros tipos de paniculite, do linfoma subcutâneo de células T paniculite‐símile e da sarcoidose subcutânea.

O LE perniótico é forma rara de LECC, que se assemelha à perniose e se manifesta por lesões dolorosas, papulosas, nodulares ou edematosas, de tonalidade eritemato‐violácea. Podem evoluir com erosão ou ulceração. São desencadeadas pela exposição ao frio e usualmente acometem quirodátilos e dorso das mãos. Pododáctilos, regiões plantares e calcanhares também podem ser acometidos. Nariz e pavilhões auriculares são menos afetados. Fenômeno de Raynaud pode estar presente em alguns casos. O quadro pode coexistir com lesões de LED ou ocorrer no contexto de LES. Estima‐se que 20% dos pacientes com LE perniótico venham a desenvolver doença sistêmica. Algumas alterações imunológicas podem ser observadas, como hipergamaglobulinemia, fator reumatoide e FAN positivos, assim como anticorpos antifosfolípides e antinucleares específicos, principalmente anti‐Ro/SS‐A.35 Há uma forma familiar da doença, que se manifesta na infância, de herança autossômica dominante, relacionada a mutações no gene TREX1 e menos frequentemente nos genes SAMHD1 ou TMEM173.2,36 O principal diagnóstico diferencial é a perniose idiopática, mas ainda devem ser considerados o lúpus pérnio, uma forma acral de sarcoidose, assim como as vasculites e vasculopatias acrais.

O LE comedoniano é outra variante rara do LECC, que se manifesta por comedos, pápulas, placas eritemato‐infiltradas e cistos em áreas seborreicas e fotoexpostas, deixando cicatrizes acneiformes deprimidas. Acomete preferencialmente mulheres jovens e de meia idade; o tabagismo é importante fator de risco, como em outras formas de LECC. Pode ser acompanhado de lesões típicas de LED, assim como associado ao LES. Costuma ser confundido com acne vulgar, nevo comedoniano e elastoidose nodular com cistos e comedões, o que geralmente retarda o diagnóstico e o tratamento, resultando em cicatrizes inestéticas.37–39

Anteriormente categorizado entre as variantes de LECC, o LE túmido foi reclassificado como LECI em razão de seu curso clínico, em que se alternam períodos de remissão e de recorrência. É variante rara do LEC, que acomete mais as mulheres (60% dos casos), mas a preponderância sobre os homens é menos evidente que nas outras formas de LEC. Uma característica marcante do LE túmido é a fotossensibilidade exacerbada, talvez a mais intensa entre todas as formas de LEC. Manifesta‐se por placas únicas ou múltiplas, eritemato‐edematosas, de superfície lisa, que podem assumir configuração anular ou arciforme (fig. 5A). Localizam‐se em áreas fotoexpostas, principalmente na face, pescoço, tronco superior e membros superiores. É usual a resolução espontânea das lesões em algumas semanas, sem deixar discromia ou cicatriz, mas sobrevêm episódios com novas lesões. É mais comum a ocorrência na forma isolada, mas pode estar associado a outras formas de LEC, principalmente LED, e raramente ao LES. Alterações imunológicas também são incomuns, como FAN e anticorpos antinucleares específicos. Deve ser diferenciado da erupção polimorfa à luz, LED inicial, mucinose reticular eritematosa e pseudolinfomas cutâneos, como a infiltração linfocitária de Jessner, considerada por muitos autores como o próprio LE túmido.2,40,41

Figura 5.

(A) Lúpus eritematoso túmido: lesões eritemato‐edematosas arciformes e anulares na face e região cervical. (B) Lúpus eritematoso bolhoso: lesões bolhosas, ulcerocrostosas hemáticas e lesões residuais hipocrômicas, localizadas na região cervical, tronco, axilas e membros superiores.

(0.42MB).

O LE bolhoso é dermatose bolhosa autoimune, subepidérmica, sempre associada ao LES, mediada por autoanticorpos contra o colágeno VII. Manifesta‐se por vesículas e bolhas tensas (fig. 5B) que surgem subitamente sobre pele sã ou sobre placas eritematosas e infiltradas, eventualmente assumindo configuração anular. Preferem face, tronco superior, pescoço, regiões supraclaviculares e flexuras axilares, mas podem disseminar‐se para outras áreas não expostas. Não costumam ser acompanhadas de lesões específicas de LEC, a não ser eritema malar, que pode surgir posteriormente, ao longo da evolução da doença. As mucosas oral e genital podem ser acometidas; são típicas as lesões labiais e periorais.42 É mais comum em mulheres negras, entre a segunda e quarta décadas de vida. O LE bolhoso se instala antes, concomitantemente e, menos frequentemente, após o diagnóstico do LES, podendo ser marcador de intensa atividade sistêmica, com maior risco de nefrite lúpica e manifestações neuropsiquiátricas.43 As lesões evoluem com erosão e crostas, regredindo sem cicatrizes e mílios, mas podem deixar discromia residual. É incomum a recorrência, mesmo com a persistência de doença sistêmica ativa.44 Deve ser diferenciado da epidermólise bolhosa adquirida, dermatose bolhosa por IgA linear, dermatite herpetiforme e penfigoide bolhoso.

Excluídos os subtipos clínicos e respectivas variantes anteriormente expostos, todas as demais manifestações cutâneas associadas ao LE devem ser consideradas inespecíficas. Estão associadas ao LES e geralmente guardam relação com a atividade da doença. No entanto, não são exclusivas do LES, podendo ocorrer em outras condições, geralmente de natureza autoimune ou autoinflamatória.45–47 O LE bolhoso, embora classificado como manifestação inespecífica, neutrofílica, associada ao LE, deveria ser considerado subtipo clínico específico de LEC, pelo fato de sempre estar associado ao LES.11 As manifestações inespecíficas mais comuns estão listadas na tabela 2.

As diferentes formas de LEC, com exceção do LE profundo e do LE túmido, compartilham os achados histopatológicos, tornando indispensável uma estreita correlação clínico‐patológica para definição do subtipo. A diferenciação histopatológica depende da evolução e do estágio das lesões. Assim, do ponto de vista histológico, o LE poderia ser classificado em recente (LECA, LECS e LED inicial), completamente desenvolvido (LED) e tardio (LED atrófico‐cicatricial). As alterações tendem a ser mais sutis nas lesões recentes e bastante evidentes nas lesões totalmente desenvolvidas.19,49

Os principais achados são o infiltrado inflamatório linfocítico perivascular e perianexial na derme superficial e profunda, assim como a dermatite de interface, caracterizada pela agressão de linfócitos à junção dermoepidérmica. Como consequência, outras alterações ocorrem, como a degeneração vacuolar da camada basal e a necrose de ceratinócitos nas camadas inferiores da epiderme, seguidas por espessamento da membrana basal. A epiderme torna‐se atrófica e as cristas epiteliais, achatadas. A deposição de mucina na derme é um achado típico do LE, embora inespecífico, variando em intensidade conforme o tipo de lesão.47

No LED, protótipo das lesões completamente desenvolvidas, além das alterações já descritas, bastante proeminentes, são muito evidentes os achados de hiperceratose, tampões córneos foliculares e atrofia epidérmica. O estágio tardio e cicatricial do LED mostra incontinência pigmentar, ectasia vascular, fibrose dérmica e perda dos anexos.19,47

No LECA, as alterações costumam ser mais discretas, podendo haver edema e hemorragia na derme superficial. O infiltrado linfocítico é discreto, apenas perivascular e superficial, com presença de neutrófilos nas lesões mais recentes. A variante NET‐símile de LECA mostra intensa degeneração hidrópica da basal, que resulta em disceratose, clivagem subepidérmica e necrose completa da epiderme.19,47

No LECS, a dermatite de interface costuma ser intensa, havendo muitos corpos citoides. O infiltrado linfocítico é superficial e predominantemente perivascular. A atrofia da epiderme, a hiperceratose, os tampões foliculares, a deposição de mucina e o espessamento da membrana basal são menos proeminentes que no LED.19,47

O LE hipertrófico, além das alterações observadas no LED, mostra acantose e acentuada hiperplasia pseudoepiteliomatosa, além de intensa hiperceratose.47,49

O LE profundo apresenta‐se como paniculite linfocítica lobular, com nódulos linfoides parasseptais e necrose hialina dos adipócitos, presença de plasmócitos, além de deposição de mucina na derme reticular e ocasionalmente na hipoderme. Fibrose e calcificação podem ser observadas nos estágios finais das lesões. As alterações epidérmicas e dérmicas características do LE podem estar presentes em metade dos casos.47,49

O LE túmido caracteriza‐se por intenso infiltrado linfocítico perivascular na derme superficial e profunda, além de abundante deposição de mucina, sem a presença das alterações epidérmicas e da dermatite de interface.47,49

Nas lesões de LE perniótico, além dos achados característicos de LE, em menor intensidade que no LED, destacam‐se a presença de vasculite linfocítica, eventualmente com necrose fibrinoide e trombose, edema da derme papilar e infiltrado linfocítico periécrino.47,49

O LE bolhoso mostra infiltrado inflamatório predominante de neutrófilos, que costuma estar alinhado à junção dermoepidérmica e formar microabscessos nas papilas dérmicas, além de clivagem subepidérmica e bolha com neutrófilos no interior.47,49

O teste da imunofluorescência direta (IFD), realizado em cortes de tecido obtido por biópsia da lesão cutânea, visa identificar imunodepósitos na junção dermoepidérmica, conhecido como teste da banda lúpica (TBL). Geralmente, faz‐se a pesquisa de imunodepósitos de IgG, IgM, IgA e C3. O TBL é considerado positivo quando identificada a deposição de material granular em faixa junto à zona da membrana basal. É recurso que pode auxiliar no diagnóstico, se a histologia não é decisiva frente a lesões sugestivas de LE, porém não é específico para a doença, podendo ser observado em outras condições dermatológicas, como dermatomiosite, e mesmo na pele normal ou fotodanificada, principalmente da face.48,50 O tipo de depósito varia conforme a cronologia e a topografia da lesão, assim como o local biopsiado, se no centro ou periferia da lesão. IgM e IgG são os imunodepósitos mais detectados, em associação ou não com C3; IgA é menos comum. O TBL costuma ser positivo na pele lesada de quase 100% dos casos de LECA, em cerca de 60% dos casos de LECS e de 90% dos casos de LED.11,19,47

Estudo recente que avaliou 2.050 biópsias cutâneas submetidas à histologia e imunofluorescência direta, com hipóteses diagnósticas de diferentes dermatoses, concluiu que o valor da IFD no auxílio diagnóstico do LE é questionável e seu uso não é recomendado como rotina.50 Embora o TBL positivo na pele não lesada e não exposta seja altamente específico para LES, ele acrescenta pouca informação aos achados obtidos conjuntamente pelo exame clínico, histopatologia e sorologia. Além disso, foi demonstrada sua associação com a presença de anticorpos anti‐DNAn no soro, porém com taxas de sensibilidade e especificidade similares, sugerindo ser redundante a utilização de ambos os testes.50

No LE bolhoso, a IFD da pele perilesional demonstra depósito contínuo, de padrão linear ou granular, ao longo da zona da membrana basal, principalmente de IgG, além de IgM, IgA e C3. A imunofluorescência indireta, pela técnica de salt‐split skin, revela depósito do lado dérmico da clivagem.42,47

Os autoanticorpos antinucleares são marcadores imunológicos empregados tanto no diagnóstico quanto na monitoração da doença no LE. O teste de triagem mais usado é o fator antinúcleo (FAN), que utiliza a técnica da imunofluorescência indireta, tendo as células HEp‐2 como substrato. O FAN tem maior relevância no LECA/LES, em que é demonstrado em quase todos os pacientes (94%‐100%), geralmente em títulos elevados, superiores a 1/160. No entanto, mesmo em altos títulos, não são específicos para LES, já que podem ser detectados em várias condições, como outras doenças do tecido conjuntivo, doenças hematológicas e hepáticas, infecções virais, uso de vários medicamentos e até em indivíduos saudáveis.51 O FAN é demonstrado em menor proporção nas outras formas de LEC, em 52%‐80% dos pacientes de LECS e em 5%‐17% dos pacientes de LED.52

Por não ser um teste específico para LE, é fundamental que, frente a FAN positivo, a especificidade do anticorpo antinuclear seja determinada por meio de testes adicionais.

Os anticorpos anti‐DNAn e anti‐Sm são os mais relevantes por serem específicos para LES, embora apresentem menor sensibilidade, de 56%‐70% e 19%‐25%, respectivamente. Além do valor diagnóstico, o anticorpo anti‐DNAn pode ser usado para monitoração da doença, já que seus níveis séricos tendem a refletir a atividade da doença, em especial a nefropatia, sobretudo quando há concomitância com o anticorpo anti‐Sm.19,51 É baixa a prevalência dos anticorpos anti‐DNAn e anti‐Sm nos pacientes de LECS, e praticamente nula nos pacientes de LECC.19,25

Os anticorpos anti‐Ro/SS‐A e anti‐La/SS‐B não são específicos do LE e estão frequentemente associados à síndrome de Sjögren. Ocorrem, respectivamente, em 36%‐64% e 8%‐33% dos pacientes de LES e guardam relação com as manifestações cutâneas e hematológicas, como as citopenias. Os anticorpos anti‐Ro/SS‐A e anti‐La/SS‐B estão presentes entre 70%‐90% e 30%‐40%, respectivamente, dos casos de LECS, e em até 25% e 5%, respectivamente, dos casos de LED. Particularmente, os anticorpos anti‐Ro/SS‐A são considerados marcadores do LECS e estão relacionados com a extrema fotossensibilidade deste subtipo de LEC. Além disso, quando presentes na gestante, esses anticorpos atravessam a barreira placentária e podem causar LE neonatal. Os anticorpos especificamente dirigidos contra a subunidase 52 kD do antígeno Ro/SS‐A estão associados a maior risco de bloqueio cardíaco congênito. Adultos com esses anticorpos também podem apresentar prolongamento do intervalo QT, com maior risco de desenvolver arritmias ventriculares.51

Anticorpos anti‐RNP são característicos da doença mista do tecido conjuntivo, mas podem estar presentes em 23%‐49% dos pacientes de LES e não mostram correlação com quaisquer manifestações da doença.51 Podem ocorrer entre 8%‐10% dos casos de LECS e muito raramente no LECC.52

Pacientes diagnosticados com LEC devem ser submetidos a exame dermatológico completo, não apenas durante episódios de exacerbação da doença, mas também a intervalos regulares, com o objetivo de se avaliar a atividade e a progressão da doença, assim como identificar possíveis danos decorrentes do acometimento cutâneo.

Vários escores de atividade da doença estão bem estabelecidos na avaliação de pacientes com LES, para uso em ensaios clínicos e na prática cotidiana, como o SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index). Apesar de incluírem alguns critérios dermatológicos, esses escores carecem de sensibilidade para avaliar a atividade cutânea nos diferentes subtipos de LEC.12

Por essa razão, foi criado o CLASI (Cutaneous Lupus Area and Severity Index), um instrumento desenvolvido especificamente para quantificar o acometimento cutâneo no LE, com escores de atividade (CLASI‐A) e de dano (CLASI‐D). Esse instrumento avalia a morfologia (eritema, descamação/ceratose, discromia e cicatriz/atrofia) e a localização anatômica (13 sítios) das lesões cutâneas, assim como o acometimento de mucosas e couro cabeludo. Foi originalmente estabelecido como recurso para mensurar desfechos em ensaios clínicos e validado por dermatologistas e reumatologistas. O CLASI ainda demonstrou boa correlação com indicadores da qualidade de vida dos pacientes e revelou‐se instrumento útil e de fácil aplicação na prática clínica.11,12,53

Posteriormente, surgiu o CLASI revisado (RCLASI), que acrescentou novos parâmetros – edema/infiltração e placas/nódulos subcutâneos – com o intuito de melhorar a acurácia na avaliação da atividade da doença cutânea, sendo capaz de abranger aspectos importantes de alguns subtipos de LEC, como o LE túmido e o LE profundo.48

Entretanto, uma recente revisão sistemática constatou que, dentre os ensaios que utilizaram o CLASI como medida de desfecho de intervenções terapêuticas, são poucos com alta qualidade de evidência. Esse estudo concluiu que é necessária validação adicional para averiguar a efetividade do CLASI na avaliação dos diferentes subtipos de LEC. Os autores sugerem que o uso de medidas de desfecho padronizadas, referidas por paciente e médico, poderiam reduzir a heterogeneidade e permitir comparações entre pacientes incluídos em diferentes ensaios clínicos. Também recomendam que o CLASI‐50 (redução de 50% na pontuação do CLASI‐A) poderia ser mais efetivo como medida de resposta terapêutica que o CLASI‐20 (redução de 20% no CLASI‐A), usualmente utilizado como critério de boa resposta nos ensaios clínicos.54

A fotoproteção é pilar fundamental do tratamento do LEC. Os fotoprotetores podem prevenir o surgimento de lesões nos pacientes com LEC.1,55–58 Entretanto, outras medidas de cuidado também se somam a seu uso, como mudanças comportamentais, uso de chapéus e vestes longas, preferencialmente com tecnologia para proteção à RUV.6,58,59

A cessação do tabagismo deve ser averiguada e encorajada a cada consulta, de preferência com referenciamento do paciente a programas e terapias de apoio.6,57 A suplementação de vitamina D nos pacientes com deficiência pode ser benéfica para o controle da doença.56,57,60 Em caso de LEC induzido por fármacos, a medicação suspeita deve ser prontamente suspensa.6

Contracepção pode ser necessária quando do uso de fármacos teratogênicos. Mulheres com LEC podem utilizar contraceptivos orais combinados, se não houver história de tromboembolismo ou altos níveis de anticorpos antifosfolípides; caso contrário, deve‐se optar por dispositivo intrauterino ou uso de progestágenos isolados.45,61

O uso de camuflagem cosmética e próteses de cabelos podem ocultar cicatrizes e alopecia, melhorando a qualidade de vida e a autoestima dos pacientes.59,62 É importante que pacientes com LEC sejam orientados a evitar intervenções que traumatizem a pele, pelo risco de koebnerização.62

Os corticosteroides são considerados a primeira linha de tratamento tópico, por seu efeito anti‐inflamatório.1,6 Podem ser utilizados nos casos de lesões localizadas ou como terapia adjuvante nos pacientes em tratamento sistêmico. Corticosteroides potentes, como o clobetasol, são mais eficazes para o controle da doença que os de baixa potência.56,61 Entretanto, essas medicações estão associadas a maior risco de efeitos colaterais, como estrias e telangiectasias, por seu efeito nos fibroblastos e vasos sanguíneos, respectivamente, além de dermatite perioral rosaceiforme.6,60 Por isso, a terapia com corticosteroides tópicos potentes deve ser usada pelo menor tempo possível. A injeção intralesional de corticoide pode ser aplicada em lesões hipertróficas localizadas.6,55

Os inibidores tópicos da calcineurina – tacrolimo 0,03% ou 0,1% em pomada e pimecrolimo 1% em creme – podem ser utilizados como substitutos dos corticosteroides nos casos que exijam tratamento prolongado ou com maior risco de efeitos colaterais, como lesões na face de crianças.55,61 São menos eficazes que os corticoides tópicos potentes.1 Os efeitos colaterais relacionados ao uso dessas medicações incluem sensação de ardência, prurido e eritema no local da aplicação.57 Alguns estudos mostraram bons resultados com a aplicação combinada de clobetasol 0,05% e tacrolimo 0,03%.

O R‐salbutamol é um agonista do receptor β2‐adrenérgico que inibe a produção de IL‐2 e IFN‐γ, podendo melhorar lesões de LEC, quando utilizado a 0,5% em creme.55,60 Entretanto, não é comercialmente disponível para uso tópico.60 Os retinoides tópicos já foram utilizados com sucesso em algumas pequenas séries de casos.60

Pacientes com lesões localizadas refratárias ao tratamento tópico ou com lesões disseminadas geralmente necessitam de tratamento sistêmico.61 A tabela 5 mostra o nível de evidência e o grau de recomendação dos principais medicamentos de uso sistêmico no tratamento do LEC.

Os antimaláricos (AM) constituem a primeira linha de tratamento sistêmico; é provável que previnam a progressão do LEC para doença sistêmica.6,59,61,63 São capazes de inibir a apresentação de antígenos pelas CDP, a formação de complexos antígeno‐anticorpo e a sinalização via receptores Toll‐like, reduzindo a produção de IFN tipo I.14,55,59 A hidroxicloroquina (HCQ) é o AM mais utilizado pelo melhor perfil de segurança quanto à toxicidade ocular em relação à cloroquina (CQ). A dose recomendada de HCQ, em parte da literatura, é de 6,5 mg/kg/dia.55 Contudo, em 2016, a American Academy of Ophthalmology recomendou que doses maiores que 5 mg/kg/dia de HCQ e 2,3 mg/kg/dia de CQ sejam evitadas, por risco aumentado de retinopatia.58

O índice de resposta dos AM é de cerca de 63% dentre os diversos subtipos de LEC e pode ser um pouco maior para a CQ em relação à HCQ.64 A taxa média de resposta foi de 91% nos casos de LECA, 57% no LED e apenas 31% no LE perniótico.64 Pacientes de LECC tendem a responder mais lentamente aos AM que aqueles de LECA.56

Em casos refratários, um AM pode ser substituído por outro – HCQ por CQ ou CQ por HCQ; nesses casos, a taxa de resposta ao segundo AM pode chegar a 56%, mas cair para 42% após um ano e 22% após dois anos.4,6,45,60,64 A adição de quinacrina, fármaco não disponível no Brasil, na dose de 100‐200 mg/dia, nos casos refratários aos AM em monoterapia, pode aumentar a taxa de resposta para 66%, sem aumentar o risco de retinopatia.45,57,58,61,64 O uso de AM durante a gestação e lactação é recomendado, especialmente nas pacientes com lesões cutâneas e LES, podendo reduzir o risco de acometimento cardíaco pelo LE neonatal.65

Os efeitos colaterais dos AM incluem náuseas, vômitos, pigmentação cutânea, tonteira, cefaleia, ototoxicidade e neuropatia periférica.6 A retinopatia é o efeito colateral mais relevante e ocorre em até 1% dos casos.6 Os pacientes devem ser avaliados no início do tratamento e, caso não tenham nenhum fator de risco adicional, anualmente, após o quinto ano de uso do medicamento.61 Pacientes com doses acima de 5,0 mg/kg/dia, insuficiência renal, uso concomitante de tamoxifeno e maculopatia retiniana preexistente estão sob maior risco de retinopatia e devem ser monitorados com maior frequência.56 A campimetria e o exame de fundo de olho podem não detectar alterações iniciais; a tomografia de coerência óptica é recomendada para auxiliar no diagnóstico precoce.65 Existem raros relatos de toxicidade cardíaca, com prolongamento do intervalo QT.65

Quando disponível, a dosagem sérica de HCQ pode ser utilizada para avaliação do tratamento após seis meses de uso sem resposta.45,60 Valores inferiores a 200 ng/mL indicam má‐adesão ao tratamento, enquanto valores acima de 750 ng/mL estão correlacionados a melhores taxas de controle da atividade da doença.45,56 Pacientes com contraindicação aos AM ou com dose otimizada de AM, mas sem resposta ou com resposta parcial, têm indicação de fármacos de segunda linha de tratamento. Tabagistas são mais propensos a não responderem aos AM.57

O metotrexato (MTX) é a primeira escolha dentre os fármacos de segunda linha para pacientes refratários ou com contraindicação ao uso dos AM.55,66 É um inibidor da diidrofolato‐redutase, que afeta a replicação celular e suprime a produção de anticorpos.59 A dose recomendada pode variar de 7,5‐25 mg/semana, via oral ou subcutânea. Os efeitos colaterais são náuseas, vômitos, dor abdominal, hepatotoxidade, ulceração de mucosas, supressão medular.4,55,60 A aplicação subcutânea e a administração de ácido fólico nos dias posteriores ao uso da medicação podem reduzir significantemente os efeitos colaterais gastrintestinais.58,61 Os pacientes devem ser monitorados laboratorialmente nas primeiras semanas de uso, após aumento das doses e, trimestralmente, no acompanhamento regular.

O uso de MTX deve ser evitado em pacientes etilistas, naqueles em uso concomitante de fármacos hepatotóxicos, com esteatose hepática grave, insuficiência renal ou doença hepática de base, incluindo hepatites virais, condições que devem ser pesquisadas antes do início do tratamento com MTX.58,61 O risco de hepatoxicidade fora dessas condições é baixo.61 Pneumonite intersticial é complicação rara e potencialmente fatal.4,55 MTX é teratogênico e deve ser recomendada contracepção adequada.60

Os retinoides são utilizados com sucesso no tratamento de LEC refratário, especialmente nas formas verrucosas.6,55,61 Eles inibem a produção de citocinas pró‐inflamatórias, como a IL‐6 e o IFN‐γ, além de regular e normalizar a diferenciação dos ceratinócitos.55 Dados da literatura não mostram diferença significante de eficácia entre HCQ e acitretina em pacientes com diferentes subtipos de LEC.57 A isotretinoína também já foi utilizada em pequenas séries de casos.6

A dose de acitretina e isotretinoína é de 0,2‐1,0 mg/kg/dia. A resposta, em geral, é rápida e ocorre em duas a seis semanas. A recidiva também costuma sobrevir logo após a interrupção da medicação.61

Pacientes em uso de retinoides devem ser monitorados regularmente pelo risco de hepatotoxicidade e aumento dos níveis séricos de triglicérides.6 Outros efeitos colaterais incluem xerose mucocutânea e alterações ósseas, como a hiperostose.67 O uso de fotoprotetores deve ser intensificado, pelo risco de agravamento da fotossensibilidade.67 Em decorrência do risco de teratogenicidade, mulheres em idade fértil devem ser submetidas a contracepção adequada durante e após o término do tratamento (isotretinoína, até um mês, e acitretina, até dois a três anos).6,55

A dapsona é agente imunomodulador e antimicrobiano que inibe a mieloperoxidase presente em neutrófilos e monócitos.6,59,68 Pode ser usada isoladamente ou em combinação com os AM. Mais de 50% dos pacientes com LEC respondem favoravelmente ao uso da dapsona, inclusive aqueles com LED, subtipo classicamente mais resistente, em que a taxa de resposta se aproxima de 60%.6,68 A dapsona é considerada fármaco de primeira escolha no tratamento do LE bolhoso e de outras manifestações neutrofílicas no LE, como a urticária vasculite.56,61 As variantes hiperceratósicas usualmente não respondem bem à dapsona.55

A dose inicial é de 50 mg/dia e pode ser aumentada até 200 mg/dia.55,61 Os pacientes devem ser avaliados quanto à deficiência de glicose‐6‐fosfatodesidrogenase antes do início do tratamento.58

Os efeitos colaterais podem ser graves, como erupção ao fármaco com eosinofilia e sintomas sistêmicos, a síndrome DRESS (do inglês, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), meta‐hemoglobinemia e agranulocitose.55,57 Anemia hemolítica pode ocorrer em até 50% dos pacientes.57,68 Os níveis de hemoglobina devem ser monitorados durante o primeiro mês de tratamento e, então, a cada três meses. Os níveis de meta‐hemoglobina podem ser avaliados entre o 8° e 14° dia após a introdução da medicação.60 A dapsona é o único fármaco de segunda linha que pode ser utilizado durante a gestação e a amamentação.60,61

O micofenolato de mofetila (MFM) é considerado agente de terceira linha para o tratamento do LEC.55 O MFM causa depleção do trifosfato de guanosina, necessário para adesão de linfócitos e monócitos ao endotélio durante o processo de inflamação, além de induzir apoptose de linfócitos T e reduzir a ativação dos linfócitos B.55 Foi relatada uma taxa de resposta completa ou significante em 62% dos pacientes de LEC.6 MFM pode ser usado isoladamente ou em combinação com AM.4 A dose inicial é de 500 mg/dia e pode ser aumentada até 3 g/dia.61

Os efeitos colaterais mais frequentes são gastrintestinais, citopenias, hepatotoxicidade e infecções virais e urinárias.55 Os pacientes devem realizar revisões laboratoriais mensalmente.61 O fármaco é da categoria X e não pode ser utilizado durante a gestação.55

A azatioprina é um análogo da purina que deprime a função dos linfócitos T e B e reduz a apresentação de antígenos.59 Pode ser indicada no LEC em caso de insucesso dos tratamentos descritos anteriormente.6 Séries de caso têm mostrado sucesso no tratamento do LEC, embora não existam grandes estudos que suportem essa recomendação.6 Pode ser usada nas gestantes com LES, mas sua relação risco‐benefício deve ser ponderada.6 A dose recomendada é de 1‐3 mg/kg/dia. Os efeitos adversos são gastrintestinais, infecções oportunistas e citopenias.58

A talidomida é um fármaco utilizado como terapia de resgate nos casos graves, refratários e com alto risco de formação de cicatrizes.66 Atua inibindo a síntese de TNF‐α, a angiogênese e a apoptose de ceratinócitos induzida pela RUV, reduzindo a produção de IFN‐γ e a fagocitose por polimorfonucleares.55,69 A taxa de resposta é superior a 90% nos diferentes subtipos de LEC, a mais alta dentre todos os tratamentos disponíveis.6,57,70 Porém, com alto risco de recaídas, de até 70%, após a suspensão da medicação, especialmente no LED.6,56,70 A dose inicial recomendada é de 100 mg/dia, que deve ser reduzida assim que a resposta clínica for alcançada.61

A alta frequência de eventos adversos pode limitar seu uso, afetando 24% dos pacientes (16% com neuropatia periférica e 2% com eventos tromboembólicos).56,70 A polineuropatia é classicamente simétrica, dolorosa e afeta mãos e pés. É usualmente acompanhada de perda sensorial e preservação da força muscular.69 Deve ser realizada eletroneuromiografia no início do tratamento e, como controle, a cada seis meses.69 Outros efeitos colaterais são sedação, hipotensão ortostática, erupção maculopapular, constipação e xerostomia.67,69

A teratogenicidade é um dos efeitos colaterais mais temíveis relacionados ao uso da talidomida.69 Seu uso em mulheres em idade fértil deve ser excepcional e apenas após falha de todos os tratamentos disponíveis. Nesses casos, recomenda‐se a adoção de dois métodos contraceptivos, um de alta efetividade e o outro de barreira. Deve ser realizado teste de gravidez 24 horas antes do início do tratamento, repetido semanalmente no primeiro mês e, posteriormente, a cada duas a quatro semanas.69

Ácido acetilsalicílico, em baixas doses, pode ser associado à talidomida em pacientes com alto risco cardiovascular ou presença de anticorpos antifosfolípides.60,69

A lenalidomida, um derivado da talidomida, exibe melhor perfil de segurança quanto ao risco de neuropatia, porém ainda existem poucos dados na literatura sobre seu uso em pacientes com LEC.6,61 Alguns autores contraindicam seu uso no LEC devido ao risco de induzir LES.61

Os corticosteroides sistêmicos podem ser utilizados no início do tratamento das formas agressivas e disseminadas de LEC, até que as outras medicações iniciem sua ação terapêutica. Devem ser reduzidos e suspensos o mais brevemente possível.1,6 Apresentam maior taxa de resposta no LECA, provavelmente pela associação com LES.61 A dose usual é de 0,5‐1 mg/kg/dia de prednisona e deve ser reduzida, logo que possível, até atingir doses diárias inferiores a 7,5 mg. A terapia de longo prazo com corticosteroides sistêmicos não é indicada no LEC.60,61

A clofazimina apresenta propriedades antimicrobianas, anti‐inflamatórias e imunossupressoras.59 A dose é de 100‐200 mg/dia e pode ser utilizada como tratamento adjuvante.55 Os principais efeitos colaterais são hiperpigmentação cinza‐acastanhada, xerose cutânea, náuseas e vômitos.55 Os ésteres do ácido fumárico já foram usados com sucesso no LED, porém os dados ainda são limitados na literatura.6,57

O uso de antiagregantes plaquetários é recomendado nos pacientes com livedo racemoso, lesões do tipo papulose maligna atrófica (doença de Degos), ulceração, tromboflebite e anetodermia.45

O uso de pulsed‐dye‐laser (laser pulsado de corante) é descrito como tratamento de cicatrizes. Entretanto, dado o risco de fotossensibilidade, seu uso não é recomendado na presença de lesões cutâneas ativas.6,7,61

Ciclosporina, ciclofosfamida e imunoglobulina endovenosa não são indicadas no tratamento do LEC sem acometimento sistêmico.1,61

Os avanços na compreensão da patogênese, especialmente das vias de ativação dos sistemas imunes inato e adaptativo, abriram um novo campo de pesquisa para uma nova geração de fármacos, os chamados imunobiológicos.56 Os principais alvos terapêuticos são as vias de ativação das células B, células T e CDP, além das citocinas pró‐inflamatórias, seus receptores e vias de sinalização intracelular, como IL‐6, IL‐12, IL‐23, IFN e via de sinalização JAK/STAT.1,14,60

Alvo nas células B: o belimumabe é um anticorpo monoclonal contra o fator de ativação de células B (Blys), aprovado pelo FDA para uso no LES. Os estudos originais não incluíram análise específica do desfecho das lesões cutâneas, embora análises posteriores tenham demonstrado melhora do quadro cutâneo. A eficácia no LEC está em investigação em estudos de fase III.1 Três estudos observacionais, com uso do rituximabe, anticorpo monoclonal anti‐CD20, nas manifestações mucocutâneas do LE, apresentaram taxas de resposta variando entre 35% e 76%. Resposta mais favorável foi verificada no LECA – no entanto, sem evidência de efeito benéfico nos subtipos subagudo e crônico do LEC.57

Alvo nas vias do interferon: as tentativas de inibição específica dos IFN não apresentaram resultados satisfatórios nos ensaios clínicos, provavelmente pela grande redundância entre os diferentes tipos de IFN.1 O bloqueio do receptor de IFN apresenta uma perspectiva mais animadora. O anifrolumabe, um anticorpo monoclonal contra o receptor do IFN tipo I, reduziu os escores de atividade das lesões cutâneas em pacientes com LES em ensaio clínico de fase IIb.1

Alvo na via JAK/STAT: essa via é importante para o mecanismo de retroalimentação positiva do IFN. A primeira geração de inibidores – baricitinibe e ruxolitinibe – mostrou eficácia em pequeno número de pacientes com LE perniótico. A segunda geração de inibidores está sendo testada em ensaios clínicos.14