A primeira grande série retrospectiva foi publicada em 29/04/20 por Galván‐Casas et al.,26 amplamente divulgada, contendo um atlas dermatológico. Com o apoio da Academia Española de Dermatología y Venereología, dermatologistas de toda a Espanha incluíram imagens de lesões de pele de 375 pacientes com COVID‐19 (suspeitos ou confirmados), agrupados em cinco padrões principais: erupções maculopapulares (47%), urticariformes (19%), EP‐símile (19%), vesico‐bolhosas (9%), e livedo/necrose (6%).

O padrão mais encontrado foi de erupções maculopapulares, com início concomitante aos sintomas gerais e duração média de 8,6 dias, em semelhança aos quadros urticariformes. Ambos não foram considerados úteis para o diagnóstico da COVID‐19 por serem manifestações inespecíficas, comuns a outras afecções frequentes, como reações adversas a medicamentos e outras infecções virais.

As lesões EP‐símile ocorreram em pacientes mais jovens com quadros sistêmicos leves, de surgimento tardio (média 12,7 dias do início dos sintomas gerais) e duração prolongada. Apenas 1 dos 71 casos relatava EP prévio. Teriam valor como marcador epidemiológico e não diagnóstico.

As lesões vesiculares surgiram antes dos sintomas gerais em 15% dos casos dessa série, com duração média de 10,4 dias e relativa especificidade diagnóstica, já que são manifestações cutâneas não relatadas nos exantemas virais.

Livedo/necrose incluem uma gama variável de apresentações relacionadas com a COVID‐19 ou às suas complicações, como estado de hipercoagulabilidade e dano vascular. Estão associadas com faixa etária elevada e maior mortalidade.

Embora haja grande mérito pelo pioneirismo e expressivo número de casos, a inclusão de pacientes não confirmados para COVID‐19 (suspeitos), em sua maioria ambulatoriais, avaliados por registro fotográfico, sem análise histológica ou exclusão dos principais diagnósticos diferenciais é uma limitação do estudo.

Em 04/05/20, de Masson et al.,27 com apoio da Société Française de Dermatologie, publicaram um estudo retrospectivo observacional em forma de carta que incluiu imagens de manifestações cutâneas de 277 pacientes com COVID‐19 (252 suspeitos e 25 confirmados) de clínicas privadas de toda a França. Surpreendentemente, as lesões EP‐símile corresponderam à grande maioria dos casos (75%), relatadas inclusive como manifestação única da doença. Estudo histológico realizado em três casos mostrou dermatite de interface liquenoide com a presença de microtrombos. Outros padrões cutâneos encontrados foram: vesicular (15%), urticariforme (9%), morbiliforme (9%), petequial (3%), livedo reticular (1%), outros (15%). Alguns pacientes foram contabilizados em mais de uma categoria. Vale lembrar que os franceses foram os primeiros a descrever as lesões EP‐símile relacionadas com a COVID‐19, o que poderia ser um viés para a alta frequência apresentada nesse estudo, não reprodutível nos demais trabalhos semelhantes. Além disso, a elevada prevalência das lesões EP‐símile provavelmente reflete‐se na grande porcentagem de casos não confirmados incluídos na análise, uma vez que tais lesões predominam em quadros oligo ou assintomáticos da COVID‐19, que habitualmente são pouco testados quanto à confirmação laboratorial da infecção por SARS‐CoV‐2.

Em colaboração com a American Academy of Dermatology e com a International League of Dermatological Societies, Freeman et al.28 coletaram dados de 716 casos de 31 países por meio de registro eletrônico, resultados publicados em 02/07/20. Dermatologistas forneceram dados de 54% dos casos (89% de todos os registros eram provenientes dos EUA). Apenas 34 pacientes hispânicos/latinos e 13 afro‐americanos foram incluídos, comprometendo a diversidade racial necessária para a compreensão das manifestações cutâneas. Apenas 171 pacientes eram COVID‐19 confirmados, com as seguintes manifestações e suas frequências: morbiliforme (22%), EP‐símile (18%), urticariforme (16%), eritema macular (13%), vesicular (11%), papuloescamoso (9,9%) e púrpura retiforme (6,4%). A maioria das manifestações cutâneas teve início concomitante aos sintomas gerais. No entanto, em 12% as lesões de pele foram os primeiros sintomas da doença, mostrando a possível importância das lesões cutâneas como marcador para o diagnóstico precoce da COVID‐19. Com relação à gravidade, as lesões EP‐símile associaram‐se a quadros sistêmicos mais leves e os casos com púrpura retiforme estavam 100% hospitalizados. Estudo histopatológico foi realizado em 14 casos confirmados. As limitações apresentadas pelo próprio estudo foram: viés do avaliador, impossibilidade de estimar frequência/prevalência das manifestações cutâneas, baixa taxa de casos COVID‐19 confirmados (25%) e pouca diversidade étnica, apesar da aparente alta representatividade por 31 países.

Em semelhança à Espanha e França, em 18/01/21 a Società Italiana di Dermatologia medica, chirurgica, estetica e delle Malattie Sessualmente Trasmesse também coordenou um estudo nacional que reuniu dados de 200 pacientes com manifestações cutâneas. Um dos critérios de inclusão para Marzano et al.29 foi a presença de lesões de pele relacionada com a COVID‐19, confirmada por um dermatologista experiente; 62% apresentavam diagnóstico confirmado de COVID‐19. Os principais padrões identificados foram: erupção maculopapular/exantema morbiliforme (25,7%), EP‐símile (24,6%), erupção papulovesicular (15,5%), urticariforme (10,2%), púrpura/vasculite (6,9%), livedo reticular/racemoso (2,1%) e outros (15%), que incluíram pitiríase rósea símile, eritema multiforme símile, eritema nodoso símile, paniculite e angioedema. Não foram identificadas lesões mucosas. O quadro cutâneo surgiu, em média, 14 dias após o início dos sintomas sistêmicos e durou, em média, 12 dias. As lesões EP‐símile apresentaram duração maior em relação aos demais padrões, ocorreram em faixa etária mais jovem e representaram menor risco de desenvolver doença sistêmica grave – todos fatores com significância estatística. A idade média dos grupos livedo reticular/racemoso e erupção maculopapular/exantema morbiliforme também foi maior (p<0,01). Uma limitação do estudo é a ausência de confirmação diagnóstica da infecção por SARS‐CoV‐2 em 36,5% da amostra, por fatores econômicos que limitaram a ampla testagem diagnóstica na Itália e em diversos outros países.

Por fim, o estudo populacional mais recente, com números bastante expressivos, cujos resultados geraram muita repercussão, foi publicado em 14/01/21 por Visconti et al.,30 com dados de todo o Reino Unido e desenho distinto das publicações citadas anteriormente.

O primeiro braço do estudo coletou dados de 336.847 usuários do aplicativo “COVID Symptom Study”, em que indivíduos forneceram informações epidemiológicas, laboratoriais e clínicas, dentre elas acerca da presença ou não de lesões de pele identificadas pelo próprio usuário. Apenas 2.021 (7,4%) usuários apresentavam confirmação laboratorial de COVID‐19; desses, 178 (8,8%) relataram lesões cutâneas. A prevalência foi ligeiramente maior entre as mulheres. Além disso, a prevalência de lesões na pele foi significativamente maior entre os que testaram positivo para SARS‐CoV‐2 em comparação aos que testaram negativo, o que justificaria a inclusão do acometimento cutâneo na lista dos sintomas de suspeição da COVID‐19, por seu fator preditivo diagnóstico, independentemente da frequência com que ocorra.

O segundo braço do estudo procurou investigar com detalhes as manifestações cutâneas por meio de questionário dirigido aos usuários que as relataram e o compartilhamento de fotos. Dentre os 11.544 questionários respondidos, apenas 694 (6%) apresentavam diagnóstico confirmado de COVID‐19. Nesse grupo, embora a maioria tenha referido início das lesões cutâneas juntamente ou logo após os sintomas gerais, 17% relataram que as lesões de pele surgiram antes dos sintomas sistêmicos, e em 21% o quadro cutâneo foi o único sintoma. No entanto, o estudo não trouxe informações adicionais detalhadas sobre tais constatações. Não houve descrição sobre quais foram as manifestações cutâneas ocorridas previamente aos sintomas gerais e quanto tempo antes elas surgiram. Tampouco especificou quais foram as lesões de pele consideradas pelo próprio indivíduo como manifestação única da COVID‐19 ou esclareceu o motivo pelo qual foi realizada a confirmação laboratorial da doença na ausência de qualquer sintoma suspeito.

Nesse mesmo braço do estudo, 2.328 usuários compartilharam fotos das lesões cutâneas, 260 imagens foram selecionadas de modo randomizado para análise por dermatologistas e, dessas, 30 foram descartadas por não serem atribuíveis à infecção pelo SARS‐CoV‐2 – p. ex., acne, molusco contagioso, herpes‐zóster, eczema, dermatite perioral, impetigo, dermatofitose –, o que mostra a limitação do próprio usuário como avaliador das lesões de pele. As imagens finais foram avaliadas por quatro dermatologistas experientes. A apresentação dermatológica mais frequente foi erupções papulosas (41,2% incluindo eritemato‐papulosas e eritemato‐vesiculosas), urticariformes (30%) e acrais (23,1%).

Até o momento, essa é a primeira e única publicação de impacto que afirma a frequência e a relevância das lesões cutâneas como única manifestação da infecção por SARS‐CoV‐2. Portanto, são necessários cautela e estudos mais aprofundados sobre o tema para compreendermos sua real importância e impacto no diagnóstico da COVID‐19.

A natureza do estudo apresenta quatro principais limitações: dados baseados na autoavaliação, não representativos da população geral, desconsiderou manifestações dermatológicas raras e a impossibilidade de excluir diagnóstico diferenciais importantes, como reação adversa a medicamentos.

Na maioria dos estudos é considerada a manifestação cutânea mais frequente na COVID‐19. Engloba quadros de exantema (fig. 1), rash, pápulas difusas, pitiríase rósea símile, eritema multiforme símile, entre outros. Habitualmente, surge nos primeiros dias de sintomas gerais da infecção viral ou em até duas semanas, embora haja relatos esporádicos de surgimento tardio (após um mês). Correlaciona‐se com quadros sistêmicos leves e tem melhora espontânea em sete a dez dias,26 sem necessidade de tratamento específico.

Figura 1.

Exantema em paciente com COVID‐19.

(0.06MB).

Embora sejam manifestações frequentes, são altamente inespecíficas uma vez que outras infecções virais são causas comuns de exantemas, bem como as reações adversas a medicamentos. Discute‐se na literatura a necessidade de excluir tais diagnósticos diferenciais antes de atribuirmos o quadro cutâneo unicamente à COVID‐19, mesmo em casos confirmados da doença. Outro fator de confusão é a reativação viral que ocorre nos casos de farmacodermia, como a ativação de HHV‐6 nos quadros drug reaction with eosinofilia and systemic symptoms (DRESS). Uma hipótese seria que a infecção por SARS‐CoV‐2 levaria a uma reativação de vírus latentes, como o HHV‐6, e assim predisporia a um quadro de reação adversa a medicamentos.25,39

Sem dúvida, são as manifestações mais relatadas em grandes séries de casos na literatura.40,41 Com a chegada da pandemia de COVID‐19 na Europa, observou‐se uma explosão de casos semelhantes ao eritema pérnio “clássico”, porém com características peculiares, distintas da forma clássica: predomínio em crianças e jovens, em época de temperaturas amenas (primavera), sem antecedente pessoal de eritema pérnio, colagenoses ou outras condições predisponentes. Foi descrito, então, o EP‐símile associado à COVID‐19. Desde então, há inúmeras publicações sobre o tema, inclusive mostrando a presença do spike viral nas lesões cutâneas,17 mesmo em pacientes com PCR negativo (swab). O EP‐símile é mais frequente em crianças e adultos jovens, saudáveis, oligo ou assintomáticos para COVID‐19, e pode ser a única manifestação da doença. Portanto, na presença dessas lesões, sugere‐se que a infecção por SARS‐CoV‐2 seja investigada. Surge em média após 10 a 14 dias dos sintomas gerais, duram em média 14 dias, com melhora espontânea.41 A maioria dos pacientes (em algumas séries, até a totalidade) apresentam pesquisa viral por PCR (swab) negativa. Tal fato poderia ser explicado pela baixa carga viral encontrada habitualmente nos quadros oligo ou assintomáticos de COVID‐19 nas crianças e nos estágios mais tardios da doença (após 10 a 14 dias do início dos sintomas). Por outro lado, a ausência de positividade de PCR, portanto, da confirmação laboratorial da infecção por SARS‐CoV‐2, levanta a dúvida se esses pacientes realmente foram infectados. Estudos de imuno‐histoquímica e imunofluorescência podem contribuir para elucidar a relação entre o EP‐símile e a COVID‐19.42

Recentemente, a relação entre o EP‐símile e a infecção por SARS‐CoV‐2 tem sido bastante questionada na literatura. Uma das principais controvérsias é justamente a ausência de comprovação de infecção pelo SARS‐CoV‐2 nesses pacientes. Foram publicadas séries de casos de EP‐símile em que não havia nenhuma evidência epidemiológica, clínica ou laboratorial que corroborasse para o diagnóstico de COVID‐19,43 ou mesmo sorológica, que poderia contribuir para a fisiopatologia do EP‐símile.44 Embora a presença do spike viral nas lesões de EP‐símile já tenha sido mostrada por técnicas de imuno‐histoquímica, e inclusive a estrutura viral completa identificada por microscopia eletrônica, esses foram relatos pontuais na literatura – a grande maioria das publicações sobre EP‐símile não conta com essa evidência. Sobre a fisiopatologia, no início da pandemia as lesões EP‐símile, livedo, púrpura e necrose foram interpretadas como fases de um mesmo espectro de acometimento cutâneo. Atualmente, acredita‐se que elas tenham mecanismos fisiopatológicos distintos.45

As infecções, inclusive virais, são fatores desencadeantes já conhecidos de lesões urticariformes. Nesse sentido, a infecção por SARS‐CoV‐2 poderia ser um novo fator desencadeante. São relatados quadros de urticária associados à COVID‐19 em pacientes sem relatos prévios da doença. Um estudo em uma clínica privada relatou aumento da incidência dos casos de urticária diagnosticados durante a pandemia, porém não foi realizada investigação quanto à presença de COVID‐19 nesses pacientes. Clinicamente, as lesões são disseminadas, indistintas das demais causas, e o angioedema é raro. Estima‐se que em 10% dos pacientes o quadro cutâneo possa preceder em alguns dias os sintomas gerais de COVID‐19 e que, portanto, a detecção das lesões de pele poderia favorecer o diagnóstico precoce da infecção. Porém, em sua grande maioria, as lesões urticariformes surgem concomitantemente aos demais sintomas. Não há predileção por faixa etária e associa‐se a quadros sistêmicos leves, com baixa mortalidade. É relatada melhora espontânea em sete dias, ou com uso de anti‐histamínicos e/ou corticoide sistêmico em baixa dose.46

Embora raras, as erupções vesico‐bolhosas são consideradas padrão específico de lesão cutânea associada à COVID‐19, uma vez que não são comumente observadas nos exantemas virais e por farmacodemia (principais diagnósticos diferenciais). São quadros de vesículas ou bolhas localizadas (fig. 2) ou disseminadas, que podem acometer região palmoplantar, poupando mucosas. Têm início cerca de três dias após os sintomas gerais e perduram por 7 a 14 dias, com melhora espontânea. Associam‐se a quadro sistêmico leve a moderado. Em uma série de casos, tentou‐se isolar o agente viral por técnica de PCR do conteúdo da bolha, sem sucesso. É fundamental excluir outras infecções virais, especialmente a herpética, uma vez que já foi relatado um caso de herpes disseminado com pneumonia em paciente com COVID‐19, mostrando a importância do diagnóstico diferencial.47

Figura 2.

Lesões vesico‐bolhosas em paciente com COVID‐19.

(0.06MB).

As manifestações cutâneas vasculares associadas à COVID‐19 compreendem um amplo espectro, que varia desde livedo reticular transitório a fixo, livedo racemoso, púrpuras e necrose de extremidades (fig. 3). São manifestações raras associadas a quadros sistêmicos graves, que ocorrem de maneira tardia em pacientes idosos, internados em ambiente de terapia intensiva, com múltiplas comorbidades e alterações laboratoriais (exemplo: coagulopatias, elevação de D‐dímero). Frequentemente, associam‐se a outros eventos trombóticos como trombose venosa profunda, acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico e coagulação intravascular disseminada, que são responsáveis pela elevada mortalidade nesae grupo. Assim, os achados cutâneos em pacientes com doença potencialmente fatal são bastante específicos e distintos do perfil ambulatorial. Isso acontece pois provavelmente os mesmos mecanismos microangiopáticos e trombóticos ocorrem simultaneamente nos principais órgãos‐alvo, como pulmão e rim e na pele. Desse modo, o tratamento das lesões cutâneas consiste no tratamento da própria doença de base.16,22,26 Um resumo das principais características das manifestações dermatológicas acima descritas encontra‐se na tabela 4.

Figura 3.

Livedo racemoso, púrpura e necrose de extremidades em paciente com COVID‐19.

(0.12MB).

Lesões orais durante o curso da COVID‐19 também foram descritas e reunidas em artigos de revisão. Sabe‐se que o SARS‐CoV‐2 pode ser detectado na saliva por técnica de PCR – inclusive, atualmente, para fins diagnósticos. Além disso, o ACE2 (receptor funcional viral no organismo) está presente na mucosa oral, com maior densidade no dorso da língua e glândulas salivares menores, o que justificaria a presença de lesões mucosas. Disgeusia foi o primeiro sintoma oral reconhecido na COVID‐19, com frequência amplamente variável de 5 a 88%. Posteriormente, foram também descritas inúmeras lesões orais, das quais as mais frequentes foram: enantema, petéquias, lesões aftoides ou úlceras, herpetiformes, candidíase e lesões orais associadas a doença de Kawasaki. Geralmente são sintomáticas (dor, queimação ou prurido) e surgem quatro dias antes ou até 12 semanas após os sintomas gerais. O tratamento depende do padrão de lesão encontrado. Higiene oral inadequada, imunossupressão, reativação de vírus latentes (p. ex., herpes‐vírus), infecções oportunistas, estresse, trauma secundário a intubação, resposta hiperinflamatória da COVID‐19 são fatores predisponentes. São necessários mais estudos para definir quais manifestações orais estão diretamente ligadas à infecção pelo SARS‐CoV‐2 e quais são indiretas, devido à presença de outras afecções mucosas que, nestes casos, ocorrem no contexto da COVID‐19. Nesse sentido, é fundamental a investigação para excluir tais condições. Sugere‐se que manifestações induzidas pelas alterações vasculares e microtrombos, como petéquias e úlceras, e o enantema (em semelhança ao exantema viral) possam estar associadas diretamente à fisiopatologia do SARS‐CoV‐2.34–48

Amplamente e há muito tempo conhecido na Dermatologia, o eflúvio telógeno (ET) pode ser desencadeado por alterações metabólicas, nutricionais, medicamentosas e inúmeras condições sistêmicas, entre elas as infecções. Na COVID‐19, cogita‐se que as citocinas inflamatórias liberadas e o uso de medicações, como a heparina, possam estar envolvidas no mecanismo do ET. Há relato de aumento da incidência do ET em quase três vezes durante a pandemia. Estima‐se que 10% dos pacientes com COVID‐19 evoluam com ET nas semanas e meses subsequentes à infecção, especialmente nos pacientes com comorbidades, mas podem ocorrer inclusive nos quadros subclínicos. Até o momento, as informações sobre o início, evolução e prognóstico do ET associado a COVID‐19 são indistintas do ET por outras causas já conhecidas. Não há nenhuma peculiaridade ou característica específica no ET induzido pela infecção por SARS‐CoV‐2. Portanto, a abordagem, o tratamento e o seguimento desses pacientes devem ser os mesmas adotados para o ET na prática dermatológica.49,50

Além das manifestações mais descritas e agrupadas em “padrões” nas grandes séries de casos, estudos prospectivos e de revisão sistemática, existem inúmeros relatos de casos isolados na literatura sobre diversos quadros cutâneos possivelmente associados à COVID‐19. Em função da limitação metodológica inerente às publicações do tipo relato de casos, não se pode afirmar o real papel da infecção pelo SARS‐CoV‐2 nessas entidades – ou seja, se são de fato atribuíveis à COVID‐19 ou não. As condições isoladamente associadas à COVID‐19 publicadas em relatos de casos encontram‐se reunidas na tabela 5.

Os primeiros relatos foram de casos de urticária, inclusive precedendo os sintomas clínicos,51 urticária vasculite52 e angioedema.53 Casos de pitiríase rósea ou lesões pitiríase rósea símile54, sendo que um relato mostrou a presença do SARS‐CoV‐2 por técnicas imuno‐histoquímicas,55 e outro apontou para o possível papel da reativação do HHV‐6 e outros vírus nesses quadros.56

Há também relatos de vasculites de pequenos vasos associadas à COVID‐19,57 vasculite leucocitoclástica,58 vasculite por IgA,59 granulomatose com poliangeíte (antes chamada de doença de Wegener),60 granulomatose eosinofílica com poliangeíte (antes chamada de síndrome de Churg‐Strauss),61 púrpura de Schamberg62 e púrpura fulminans.63

Sobre os quadros que se assemelham a farmacodermias, foram descritos pacientes com COVID‐19 e eritema multiforme,64 série de casos de pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA),65 relatos de necrólise epidérmica tóxica (NET)66 e SDRIFE (symmetrical drug‐related intertriginous and flexural exanthema).67

Há também relatos de caso em topografias específicas – acometimento ungueal, com descrição do “red half‐moon sign”;68 acometimento palmoplantar com eritrodisestesia;69 erupção folicular,70 exantema unilateral,71 livedo reticular unilateral72 e úlceras de pressão em localizações não usuais (como esterno, joelhos) por pronação prolongada.73 Foram publicadas descrições dermatoscópicas de erupção papular purpúrica74 e lesões EP‐símile.75

Há ainda relatos de herpes‐zóster76 e relatos isolados de quadros semelhantes a doença de Grover,77 síndrome de Melkersson‐Rosenthal,78 eritema nodoso,79 lesão sarcoídea,80 síndrome de Gianotti‐Crosti,81 dermatite seborreica,82 líquen plano anular,83 eritema anular centrífugo,84 granuloma anular85 e alopecia areata rapidamente progressiva.86

Dermatite perivascular superficial com discreta linfocitose, vasos trombosados com debris neutrofílicos e eosinofílicos; dermatite de interface, infiltrado linfocítico perivascular superficial e profundo, com ou sem vasculite (fig. 4).

Figura 4.

Achados histopatológicos de exantema em paciente com COVID‐19. (A), Presença de vasculite leucocitoclástica dos vasos capilares da derme superficial e eritrodiapedese (Hematoxilina & eosina, 100×). (B), Em detalhe vasos capilares contendo neutrófilos íntegros e degenerados destruindo parcialmente a parede, hemácias extravasadas e a presença de material amorfo eosinofílico no lúmen vascular sugestivo de trombo de fibrina (Hematoxilina & eosina, 400×).

(0.14MB).

Na epiderme, presença de paraqueratose e hiperqueratose, com queratinócitos apoptóticos e, eventualmente, necrose epidérmica. Infiltrado linfocítico denso na derme superficial e profunda, também na hipoderme, com padrão perivascular e sinais de ativação endotelial. Por vezes, infiltrado linfocítico écrino semelhante ao observado na hidradenite écrina linfocítica. Outros achados frequentes são: eritrodiapedese, edema na derme papilar com formação de bolha subepidérmica e aumento do depósito de mucina intersticial. Raramente há presença de microtrombos vasculares nos capilares da derme superficial e vênulas dérmicas.

Infiltrado linfocítico perivascular com alguns eosinófilos e edema na derme superficial, eventualmente com dermatite de interface vacuolar e necrose de queratinócitos, com padrão semelhante ao do eritema multiforme. Na urticária vasculite há extravasamento de hemácias com infiltrado neutrofílico perivascular, macrófagos, necrose e depósito de fibrina.

Acantose, vesículas por degeneração vacuolar da camada basal com células disqueratóticas, multinucleadas (sugestivas de inclusão viral) sem infiltrado inflamatório. Nesses casos, é fundamental o diagnóstico diferencial com as dermatoviroses herpéticas.

Vasculopatia trombótica com extensa deposição de C5b‐9 e C4d (técnica imuno‐histoquímica) na microvasculatura.