Os adultos requerem uma dose de 1−3mg/kg/dia, e 1−4mg/kg/dia é a dose pediátrica.2,5 Os efeitos terapêuticos são observados um a dois meses após o início do medicamento. Os ajustes de dose devem ser feitos de acordo com a resposta de cada paciente.5,8 Sugere‐se a administração em conjunto com refeições, em doses divididas.3 A manutenção pode se estender por até 93 meses.1

É aconselhável explicar detalhadamente as informações sobre este medicamento ao paciente. Aqueles que não podem ser monitorados de perto não são elegíveis para tratamento.3

• 1.

  Antígenos para hepatite B e C e ensaio imunoenzimático (ELISA) para HIV.

• 2.

  Gonadotrofina coriônica humana (se indicada).

• 3.

  Hemograma completo, análise química do sangue e testes de função hepática, antes do tratamento e duas vezes por mês durante os primeiros três meses. No fim deste período, é necessário um acompanhamento bimestral.

• 4.

  Rastreamento anual para tuberculose.2

Em casos de disfunção hepática ou renal, faz‐se necessário o uso de doses mais baixas. Se a suspensão do medicamento for necessária, os efeitos adversos diminuirão gradualmente, devido à persistência do metabólito ativo.5

Pacientes sem história de infecção por varicela zoster recebendo tratamento e aqueles que tiveram contato próximo recente com o vírus devem ser imediatamente tratados com imunoglobulina. A administração de vacinas de vírus vivos para o paciente e parentes é proibida, devido ao risco de transmissão existente. Os membros da família devem receber vacinas de vírus inativados.3

Crianças com mais de 6 meses e aquelas que não respondem aos medicamentos mais seguros são elegíveis. O tratamento por curtos períodos pode induzir remissões prolongadas. A redução da dose deve ser realizada em seis meses até um ano.4

A fertilidade não é afetada adversamente; no entanto, há evidências escassas.4 É aconselhável evitar a gravidez e usar anticoncepcionais durante o tratamento.3 Os eventos adversos incluem nascimento prematuro ou com baixo peso.10,11 A azatioprina atravessa a barreira placentária e o fígado fetal carece das enzimas necessárias para sua conversão em metabólitos ativos.9

A literatura também relata toxicidade hematológica e anomalias esporádicas. Não há um padrão estabelecido de malformações congênitas (que podem incluir defeitos do septo atrial ou ventricular). A taxa de malformação varia de 3% a 9% e inclui mielomeningocele, microcefalia, polidactilia pré‐axial, atrofia tímica, hipoplasia adrenal e/ou hipospádia.9

É uma substância de categoria D na gravidez (benefícios aceitáveis, mas riscos para os fetos). Seu uso deve ser reservado para doenças com risco de vida.12 As pacientes devem receber metade da dose na 32ª semana de gestação se a contagem de leucócitos for inferior a um desvio‐padrão abaixo da média. Isso ajuda a prevenir leucopenia e/ou trombocitopenia no feto.10 Um estudo com mulheres grávidas que receberam azatioprina por oito semanas no primeiro trimestre resultou em evidências escassas relacionando o medicamento a malformações congênitas, baixo peso ao nascer e/ou prematuridade.13 Em homens, nenhuma anomalia no líquido seminal foi descrita três meses após o início do tratamento em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII).14

A amamentação não é aconselhável durante o tratamento devido ao risco de tumorigênese e aumento de infecções nos bebês.15 No entanto, um estudo de acompanhamento de três anos em filhos de pacientes com DII que receberam azatioprina não observou diferenças significativas na taxa de infecções em comparação com filhos de mães saudáveis.16 A maior parte do 6‐MP é excretada no leite quatro horas após a ingestão, embora a quantidade ingerida por bebês não seja considerada significativa.17

A TPMT é uma enzima induzível e seus níveis variam com o tempo.2 É necessária a medição inicial desta enzima. Caso contrário, há risco de tratamento em doses subterapêuticas ou de efeitos adversos.2 Mielossupressão (neutropenia e pancitopenia) pode ser observada com doses regulares. Uma pancitopenia não identificada pode se tornar letal.5 Dez por cento dos indivíduos têm baixa atividade TPMT, o que gera toxicidade à tiopurina.5 O acúmulo resultante de nucleotídeos de tioguanina afeta a medula óssea.8 Pacientes sem atividade de TPMT não devem receber prescrição de azatioprina.5 Uma maior atividade de TPMT oferece menos risco de induzir uma resposta mielossupressora (tabela 1).2

Usado como agente poupador de esteroides de primeira linha. A azatioprina oferece melhores resultados em comparação com o micofenolato de mofetil (MMF).5,18 Outro medicamento, a ciclofosfamida, tem início de ação mais rápido; no entanto, a eficácia do tratamento é comparável aos seis meses.19 Quando combinados com prednisona, os desfechos finais são melhores, com benefícios como um maior número de pacientes em remissão e menos efeitos adversos (tabela 2).20

É aconselhável iniciar um agente poupador de esteroides desde o início do tratamento. O tempo de início dos efeitos terapêuticos da azatioprina varia de uma semana a sete meses. Em um acompanhamento de quatro anos, 44% dos pacientes alcançaram a remissão da doença.1 Ele interrompe a progressão da doença e promove a reepitelização em apenas oito semanas após o início do tratamento.21 O MMF é menos hepatotóxico, mas cinco vezes mais caro. Uma cura mais rápida e completa também foi demonstrada quando comparada ao MMF (23,8 vs. 42 dias).22 No entanto, nenhuma diferença no controle da doença foi identificada com prednisolona isolada, azatioprina e prednisolona, prednisolona com plasmaférese ou prednisolona com azatioprina ou MMF. 23

A azatioprina induz 57% a 92% de melhora nos pacientes quando comparada ao placebo. A dose varia entre 1–2,5mg/kg. Os efeitos adversos observados em pacientes com dermatite actínica crônica tratados com azatioprina incluem três mortes, 12 a 15 meses após a interrupção do tratamento (secundária à doença cerebrovascular, doença pulmonar e outra devido a doença cardíaca).1 A azatioprina demonstrou eficácia em doenças refratárias. As interações medicamentosas precisam ser revisadas, uma vez que esses pacientes costumam estar em tratamento polimedicamentoso, motivo pelo qual a azatioprina é preferida em vez da ciclosporina.24

A azatioprina pode ser indicada para pacientes com doença refratária. 1 Ela pode ser usada em conjunto com produtos biológicos, mas não é recomendada como monoterapia.5 Combinada com infliximabe (5mg/kg), ela induz melhora no quadro.25 A monoterapia com pulso intermitente pode ser eficaz com doses de 500mg administradas por três dias consecutivos a cada mês e 100mg por dia continuamente por 12 a 24 meses. A remissão pode ser alcançada por mais de cinco anos em alguns pacientes.26

A informação sobre esse uso é escassa; no entanto, a azatioprina demonstrou ser tão eficaz quanto o metotrexato.1,27,28. É recomendado para variantes recalcitrantes em pacientes pediátricos ou quando há um impacto psicossocial significativo para o paciente e em sua família.2

A azatioprina pode ser usada em combinação e como um agente poupador de esteroides.1 Após três meses de tratamento, reduz‐se a escala SAS‐SAD em 26% quando comparada ao placebo (3%).29 Quando usada por 12 semanas, a atividade da dermatose foi reduzida em 37%, vs. 20% no grupo placebo.30 Uma melhoria de 27% na pontuação da gravidade da dermatite atópica (SSAD) também foi observada após seis meses. 1

É eficaz quando combinada com prednisolona para púrpura, úlceras, microinfartos ungueais e/ou necrose periférica a 2mg/kg. Observa‐se melhoria significativa da vasculite após 18 meses de tratamento e 88% dos pacientes alcançaram remissão completa. Os efeitos colaterais incluíram artrite séptica, abscesso epidural, efeitos gastrintestinais e um caso isolado de morte por insuficiência renal (devido a vasculite grave).1

Para vasculite leucocitoclástica, é recomendada como tratamento de segunda linha na púrpura de Henoch‐Schoenlein resistente a esteroides, mas foi usada com sucesso e melhorou o curso da nefrite.31

Na vasculite ANCA, foi comparada à remissão com o uso de azatioprina vs. rituximabe. Mais pacientes permaneceram em remissão aos 28 meses com rituximabe em comparação com azatioprina.32

Em um estudo retrospectivo de pacientes com prurido crônico (85% dos pacientes com sintomas por 12 meses ou mais) que responderam transitoriamente a um curso de esteroides sistêmicos, mas eram refratários a outros tratamentos, a azatioprina foi administrada em uma dose média inicial de 137,5mg/dia. O escore na escala de prurido foi reduzido de 9 para 1 ou 2.33

A azatioprina é útil no lúpus eritematoso cutâneo subagudo refratário, lúpus discoide generalizado e lúpus erosivo palmoplantar, demonstra melhoria completa ou parcial. Quando combinada com prednisolona, pacientes com síndrome de Rowell apresentam boa resposta terapêutica.8

Para lúpus eritematoso sistêmico com manifestações cutâneas e nefrite, 1mg/kg por dia pode ser adicionado à ciclofosfamida (0,05 a 1,00g/m2 de superfície corporal por mês durante seis meses).34

Em séries de casos retrospectivos, a azatioprina se mostrou eficaz. Ela é considerada igualmente eficaz quando comparada ao metotrexato. Em casos de pacientes com resposta inadequada a esses medicamentos, o tratamento combinado oferece bons resultados na doença refratária.35 A azatioprina também é recomendada para prevenir recaídas por longos períodos (um a três anos).36

Em um estudo‐piloto aberto e não controlado para alopecia areata moderada e grave, uma dose de 2mg/kg proporcionou melhoria notável.37 Em um estudo prospectivo com 14 pacientes diagnosticados com a variante universal, recalcitrantes a outras terapias sistêmicas e tópicos, 43% tiveram resposta terapêutica com uma dose média de 142mg diários e duração média do tratamento de 10 meses. O recrescimento total foi observado em 63%, e 29% mantiveram a resposta em 18 meses de acompanhamento.38

Um caso com fasceíte eosinofílica e morfeia generalizada foi tratado com 200mg/dia por dois meses com redução subsequente para 100mg/dia. A remissão foi mantida 18 meses após o tratamento.39

Na sarcoidose, demonstrou melhora em alguns casos; no entanto, em comparação com o metotrexato, a azatioprina exibiu resposta semelhante, porém com mais toxicidade.40

Penfigoide bolhoso e psoríase podem coexistir; alguns casos foram tratados com sucesso com azatioprina (50‐150mg/dia). Ela previne a reativação da psoríase ao interromper a ação dos esteroides.41 Em conjunto com a acitretina, é usada para psoríase eritrodérmica e penfigoide bolhoso. 42