Reações paradoxais (RPs) são definidas como o surgimento de novos distúrbios imunomediados ou a exacerbação de distúrbios imunomediados existentes após o início de terapias biológicas alvo.1,2 O dupilumabe, um inibidor da IL‐4Rα, é eficaz para dermatite atópica (DA), mas pode desencadear RP. Enquanto as dermatites paradoxais psoriasiformes e de cabeça e pescoço são comuns, as reações liquenoides permanecem raras.2 O presente caso descreve reação liquenoide paradoxal induzida por dupilumabe com eritrodermia e apresenta revisão da literatura existente para identificar padrões clínicos.

Paciente do sexo masculino, de 64 anos, apresentava DA refratária e desenvolveu eritrodermia quatro meses após o início da terapia com dupilumabe. O paciente relatou melhora do prurido e das lesões após a primeira dose de dupilumabe (600mg). No entanto, começou a desenvolver manchas eritematoescamosas e pruriginosas desde a segunda dose de dupilumabe (300mg em semanas alternadas), que progrediram gradualmente para eritrodermia e hiperpigmentação. O exame físico revelou eritema difuso, descamação e pápulas violáceas simétricas no dorso das mãos (fig. 1A–C). A histopatologia demonstrou dermatite liquenoide, com paraceratose, queratinócitos necróticos e infiltrado dérmico em faixa de linfócitos e histiócitos (fig. 2A–C). A imuno‐histoquímica (IHQ) confirmou a presença de células T (fig. 3A‐B; CD4 e CD8; razão CD4/CD8 de 3:2) e proliferação histiocitária (fig. 3C; CD68). A imunomarcaçao também confirmou a expressão de CD3, CD5 e CD7, enquanto mostrou negatividade para CD20, perforina e granzima B. Poucas células foram positivas para Langerina. O dupilumabe foi descontinuado após a quinta dose. O tratamento com metilprednisolona oral, upadacitinibe, anti‐histamínicos e esteroides tópicos levou à resolução do eritema em três semanas, embora a hiperpigmentação persistisse. No seguimento de três meses, não houve surtos da doença e o prurido permaneceu controlado. Medicações concomitantes (betaistina, cetirizina) foram usadas em longo prazo sem efeitos adversos prévios, corroborando o dupilumabe como o provável gatilho. Este caso destaca a reação liquenoide induzida por dupilumabe manifestando‐se como eritrodermia, necessitando de confirmação histopatológica para intervenção oportuna.

Figura 1.

(A–B) O paciente apresentou‐se ao hospital com eritema generalizado, hiperpigmentação e descamação por todo o corpo. (C) Pápulas violáceas simétricas, de topo plano, foram observadas no dorso das mãos.

Figura 2.

A histopatologia revelou paraceratose, acantose, queratinócitos necróticos dispersos e alteração vacuolar basilar. Um infiltrado em faixa de linfócitos, histiócitos, melanófagos, eosinófilos e neutrófilos estava presente na junção dermoepidérmica. (A, Hematoxilina & eosina, 10×; B, Hematoxilina & eosina, 20×; C, Hematoxilina & eosina, 40×).

Figura 3.

A imuno‐histoquímica demonstrou que os linfócitos apresentavam coloração positiva para CD4 (A, 10×) e CD8 (B, 10×), com relação CD4/CD8 de aproximadamente 3:2. Os histiócitos apresentaram coloração positiva para CD68 (C, 10×).

Uma revisão de sete casos relatados de reações liquenoides associadas ao dupilumabe foi realizada (tabela 1).3–7 Os pacientes predominantemente afetados eram do sexo feminino (71,4%, 5/7) com média de idade de 45,3 anos, todos diagnosticados com DA. A latência mediana do início do dupilumabe até as reações liquenoides foi de 29,7 semanas. Clinicamente, 85,7% (6/7) apresentaram líquen plano (LP) como pápulas ou placas violáceas, enquanto 28,6% (2/7) desenvolveram eritrodermia. As lesões envolveram principalmente as mãos e extremidades (85,7%) e o tronco (57,1%), com envolvimento da mucosa oral em 28,6%. A histopatologia categorizou as reações liquenoides em três subtipos: tipo LP clássico (33%), tipo erupção liquenoide por medicamentos (LDE; 33%) e tipo reação granulomatosa liquenoide (LGR; 33%), esta última caracterizada por inflamação granulomatosa com eosinófilos e histiócitos. Os achados histopatológicos neste caso são consistentes com o tipo LDE, caracterizado por dermatite liquenoide de interface acompanhada de paraceratose e infiltração mista de linfócitos, histiócitos e eosinófilos. O tratamento universalmente incluiu a descontinuação do dupilumabe (85,7%), com o uso de terapias sistêmicas como glicocorticoides (57,1%), inibidores de JAK (28,6%) e ciclosporina ou metotrexato (14,3%). A resolução ocorreu em mediana de 15,8 semanas após o tratamento. Notavelmente, dois casos apresentaram hiperpigmentação pós‐inflamatória persistente.4 Esses achados ressaltam a variabilidade nas reações liquenoides induzidas por dupilumabe, enfatizando a necessidade de reconhecimento precoce através de biopsia e estratégias imunomoduladoras personalizadas.

Este caso destaca a reação liquenoide induzida por dupilumabe que se apresenta como eritrodermia. O paciente foi inicialmente diagnosticado erroneamente como exacerbação da DA, levando à administração contínua de dupilumabe, o que agravou ainda mais os sintomas. No entanto, o exame histológico subsequente confirmou o diagnóstico de reação liquenoide paradoxal, propiciando o tratamento adequado e a subsequente remissão da doença. A histopatologia e a IHQ revelaram infiltração de células T CD8+e proliferação histiocitária, alinhando‐se com a reação de hipersensibilidade tardia.8 A ausência de perforina e granzima‐B sugere vias alternativas além da atividade das células T citotóxicas, possivelmente envolvendo desequilíbrio Th1/Th2. A regulação negativa da resposta Th2 característica da DA poderia promover uma resposta Th1, aumentando a atividade das células Th1 e a produção de IFN‐γ em virtude do antagonismo da IL‐4.3

Esses achados enfatizam a necessidade de maior vigilância em relação às reações paradoxais durante terapias biológicas. Além disso, a DA está associada a maior risco de linfoma cutâneo de células T (LCCT), que também pode mimetizar lesões cutâneas eczematosas ou eritrodermia, exigindo biopsia de pele para um diagnóstico preciso.9 Clinicamente, placas violáceas ou eritrodermia súbita em pacientes tratados com dupilumabe justificam biopsia imediata para diferenciar outras condições, incluindo reação liquenoide e LCCT, da exacerbação da DA. A administração contínua de dupilumabe em casos diagnosticados incorretamente pode acarretar em agravamento dos sintomas, como observado aqui. A descontinuação do dupilumabe, combinada com esteroides sistêmicos ou inibidores de JAK (p. ex., upadacitinibe), resultou em remissão rápida neste e em casos anteriores, embora a hiperpigmentação pós‐inflamatória possa persistir. Embora os inibidores de JAK sejam promissores no tratamento de RP, mais pesquisas são necessárias para elucidar mecanismos moleculares precisos e otimizar estratégias terapêuticas.10