Urticária constitui processo inflamatório cutâneo de intensidade variada em que a degranulação mastocitária determina, inicialmente, fenômeno de vasodilatação, aumento de permeabilidade capilar, edema da derme (urtica), acompanhada ou não pelo edema do subcutâneo e/ou submucosa (angioedema).1,2

A degranulação dos mastócitos decorre de diversos fatores associados a receptores celulares, estímulos físicos, químicos ou ligados à imunidade (inata e/ou adaptativa), que promovem, dentro de minutos, a liberação de mediadores pré‐formados (estocados dentro dos grânulos intracitoplasmáticos). Já os mediadores neoformados (derivados lipídicos e citocinas/quimiocinas) são liberados após minutos a horas da estimulação dessas células (fig. 1 e tabelas 1, 2 e 3).2 Em geral, infecções/infestações, alimentos e medicamentos são as principais causas da urticária aguda.

Figura 1.

Mastócitos e seus receptores que estimulam a ativação, degranulação via IgE‐dependente e não IgE dependente, síntese de mediadores neoformados, bem como receptores que têm função de suprimir a ativação mastocitária. No topo esquerdo, um mastócito ainda íntegro na pele sem urtica em paciente portador de urticária, sob microscopia eletrônica de transmissão (aumento de 10.000×). T, triptase; Q, quimase.

O principal mediador e responsável pelos eventos iniciais da urticária é a histamina, que se liga aos receptores H1 e H2 no endotélio vascular, determinando os efeitos de vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar (em concomitância a outros mediadores liberados pelos mastócitos) e prurido, seu sintoma cardinal, inicialmente por estímulo das vias sensoriais cutâneas histaminérgicas (via receptores H1 e H4) e pela ação da triptase.2

A urtica tem duração fugaz, em geral, com duração no mesmo local, por não mais de 24 horas, enquanto o angioedema é mais duradouro (variando sua permanência entre 48 e 96 horas).1 A urticária é classificada em termos de evolução temporal como aguda (< seis semanas) ou crônica (> seis semanas). Embora as urticas sejam frequentes na urticária crônica (UC), 43% a 59% dos doentes também apresentam angioedema, porém cerca de 10% apresentam‐se com angioedema isoladamente (angioedema mastocitário).1

Com o passar das horas, além das substâncias pré‐sintetizadas (histamina, triptase e outras proteases) liberadas pelos grânulos mastocitários estruídos, mediadores sintetizados “de novo”, como derivados de lípides (prostaglandinas e leucotrienos) e citocinas/quimiocinas são liberados pelos mastócitos, tornado o endotélio vascular cutâneo ativado (expressão de moléculas de adesão celular como o PECAM‐1/CD31, E‐selectina, P‐selectina, ICAM‐1, expressão do VEGF e produção do fator tecidual [TF]), e levando à quimiotaxia de outros elementos celulares sanguíneos para a pele, tais como basófilos, linfócitos, eosinófilos e neutrófilos. Essas células recrutadas, como em um sistema de retroalimentação, determinam o estabelecimento, em áreas distintas do tegumento, de respostas inflamatórias crônicas e intermitentes, recorrentes e de intensidade variável. Outros mediadores, além da histamina, atuam como protagonistas na cronicidade da doença.2

Conceitualmente, a UC é classificada como induzida, relacionada a estímulos desencadeantes identificáveis e, em geral, externos, como frio, calor, pressão, água, radiação solar, ou ainda colinérgica ou dermografismo sintomático; ou espontânea, quando o gatilho que a desencadeia não é sempre o mesmo, aparecendo em situações distintas ao longo da história da doença.1

Este artigo se propõe a apresentar uma revisão sobre a patogênese da urticária crônica espontânea (UCE), assim como fundamentar a racionalidade de suas terapêuticas atuais e em desenvolvimento.

Esta revisão narrativa abordou a literatura compreendida entre janeiro de 1977 e outubro de 2024, no PubMed/Medline, com os termos (idiopathic OR spontaneous=4.169) AND urticaria, prevalence AND urticaria (3.320), genetic AND urticaria (2.486), autoantibodies AND urticaria (766), coagulation AND urticaria (757), gut AND microbiota AND urticaria (43), stress AND urticaria (482), treatment AND urticaria (13.709), totalizando 25.732 artigos. Os autores selecionaram artigos relevantes no conhecimento desses temas que proporcionaram avanços nessas áreas. Foram priorizados artigos e registros no Clinical Trials (ClinicalTrials.gov) referentes a aspectos da patogênese da doença UCE, seu tratamento atualmente preconizado e as perspectivas de novas medicações, como pequenas moléculas ou agentes biológicos.

Diferentes grupos populacionais apresentam prevalências variáveis para UC. A América Latina tem a maior prevalência, 1,5% (95% IC 0,0–6,0), seguida por Ásia, 1,4% (95% IC 0,5–2,9), Europa, 0,5% (95% IC 0,2–1,0) e América do Norte, 0,1% (95% IC 0,1–1,0). Mulheres são mais acometidas pela UC do que homens adultos, enquanto em crianças não se observou diferenças entre os sexos.3

No Brasil, um estudo retrospectivo estimou a prevalência de 1,7% para UC entre os atendimentos dermatológicos.4 Já outro estudo, que analisou dados retrospectivos de 2011, 2012 e 2015, de uma pesquisa nacional de saúde e bem‐estar com 36.000 entrevistados, resultou na prevalência de 0,41% de UC.5 No Brasil, dois estudos demonstraram, entre adultos, maior ocorrência da UC entre mulheres, com estimativa entre 80%4 e 86%.6

Há poucos dados publicados sobre a história natural da urticária, e alguns deles têm limitações metodológicas, a maioria direcionada para a duração da UCE.7 Em geral, a frequência da progressão dos casos de urticária aguda (UA) para UC não é explorada adequadamente, além de alguns estudos terem sido realizados em âmbito hospitalar, e não populacional.7

Na avaliação dos dados do sistema nacional de saúde coreano entre 2002 e 2013, com amostra populacional de 1.025.340 de indivíduos, 4,8% foram identificados com urticária, o que determinou sua taxa de incidência anual variando de 45,7 a 82,5 por 100.000 pessoas‐ano.7 Nesse estudo, entre todos os doentes com urticária, 6,1% foram identificados com evolução para UC. Dentre estes, 46,6% já tinham previamente UC, quando foram diagnosticados pela primeira vez com urticária. Os restantes tiveram UA no seu primeiro diagnóstico, mas desenvolveram UC subsequentemente, quando a doença recorreu, depois de 614 dias em média.7 No período de 5 e 10 anos, as taxas de incidência acumulativa de UC entre todos os doentes que tiveram urticária foi entre 6,3% e 7,8%, respectivamente, e cerca de 50% dos pacientes com UC apresentaram remissão depois de 11 meses de doença, com taxas de remissão da UC entre 52,6% no primeiro ano de doença, 78% no terceiro ano e 89% em cinco anos.7

Maior renda financeira foi associada a maiores taxas de remissão da UC.7 Além disso, o estudo demonstrou que vários outros fatores clínicos interferiram na progressão para UC, conferindo maior risco: idade ≥ 10 anos, sexo masculino, residência urbana e doença tireoidiana autoimune. As mulheres foram mais acometidas por UA em relação aos homens, quando dentro das faixas etárias entre 20–44 anos e 45–64 anos, o que pode estar ligado ao estrogênio, que estimula a imunidade humoral.7

Quanto à duração média da UCE, nos pacientes com idades ≥ 12 anos, estima‐se duração de cinco anos, aproximadamente, embora possa persistir por períodos mais longos em casos graves.8 Em uma revisão que englobou oito estudos observacionais e duas revisões, a fim de determinar a duração do curso da UCE e as taxas de remissão da doença, demonstrou‐se média de idade entre 34 a 68 anos e proporção de mulheres entre 61% a 80%.8 A proporção de doentes que alcançou remissão da UCE dentro do primeiro ano de doença variou entre 21% e 47%, enquanto as taxas de remissão relatadas no quinto ano de doença foram entre 34% e 45%.8 Com base em uma remissão da UCE de quatro semanas consecutivas, as taxas de remissão acumulativas variaram de 9% a 38% no primeiro ano, de 29% a 71% no quinto ano de doença e de 52% a 93% no vigésimo ano da UCE.8

Em outro estudo prospectivo com 685 pacientes (> 12 anos) com UCE na Colômbia, obteve‐se prevalência acumulada de remissão em cinco anos de 59,1%; a recorrência foi de 17,1%, e a persistência da UCE em 11,6%. A presença de prurido crônico sem urticas ou angioedema ocorreu em 12,2% dos doentes. Houve maior probabilidade de a UCE persistir em pacientes com diagnóstico de hipotireoidismo (HR=0,43; 95% IC 0,29–0,60) e a cada ponto maior no escore de gravidade UAS7 (HR=0,93; 95% IC 0,92–0,95).9

Assim, em relação ao curso natural da doença, urticária é condição que acometerá cerca de 10% a 20% da população mundial em algum momento de suas vidas. Há consenso de que a UA espontânea é frequente, porém seja muitas vezes associada com infecções das vias aéreas superiores, tendo, a maioria delas, curso autolimitado, e menos de 10% evoluem para UC, embora alguns estudos indiquem maiores taxas.7,10,11 A UC, por sua vez, persiste por períodos maiores que um ano na maioria dos pacientes, determinando elevado comprometimento da qualidade de vida, ocasionando comorbidades psiquiátricas e sistêmicas, além de acarretar elevado custo ao sistema de saúde.7,8,10,11

A UC é doença multifatorial, em que a reação de hipersensibilidade é fundamentada por uma base genética e epigenética que infligem suscetibilidade.

Em relação aos antígenos de histocompatibilidade, o HLA‐Bw35 foi associado à UC e a outras doenças endócrinas na população japonesa.12 Linfócitos T CD4+do infiltrado, assim como o endotélio vascular, glândulas sudoríparas e nervos expressam HLA‐DR.13–15

Em pacientes caucasianos com UCE, encontrou‐se forte associação com o HLA‐DRB1*04 (HLA‐DR4) em doentes que manifestaram atividade liberadora de histamina no soro, demonstrando que, apesar de heterogênea, a UC apresenta patogênese autoimune em um subgrupo de doentes.16

Em uma amostra de chineses, pacientes com UCE tiveram metilação menor em 439 genes, com 86,5% destes hipometilados, especialmente no cromossomo 6, sugerindo comportamento autoimune, semelhante a doenças como artrite reumatoide, esclerose múltipla e lúpus. O estudo também identificou que a via dos esfingolipídios, particularmente a esfingosina‐1‐fosfato (S1p), pode estar envolvida na UCE, pois a hipometilação aumenta sua produção, influenciando a inflamação e a resposta imunológica. De fato, a prevalência de doenças autoimunes em pacientes com UCE é alta, e muitos apresentam anticorpos específicos e histórico familiar de autoimunidade.17,18

Em condições homeostáticas, os níveis de S1p são baixos nos tecidos, porém mastócitos podem liberar S1p em resposta a estímulos, o que aumenta a permeabilidade capilar e recruta células imunes, contribuindo para a inflamação alérgica. A S1p, através do receptor s1p1, promove a diferenciação de células‐T em Th17 e pode polarizar linfócitos para o imunofenótipo Th2, além de suprimir a diferenciação de células tímicas e extratímicas T‐reguladoras (LTreg), conduzindo à inflamação crônica.19 O efeito autócrino da s1p nos receptores sip2 nos próprios mastócitos conduz a degranulação.19

Em um estudo tipo GWAS, a UCE foi associada a SNPs nos genes TDGF1, HLA‐G, PTPN22, LILRA3, IGHG1/IGHG2, que explicam 8,07% da hereditariedade da UCE no ponto estimado de prevalência da doença de 0,5% a 1% na população geral, e os três primeiros estão associados a fenótipos autoimunes da UCE.20 Essas alterações fundamentam a ativação dos macrófagos na patogênese da UCE.20,21

O gene TDGF1 aumenta a atividade fagocítica dos macrófagos e estimula a produção de citocinas pró‐inflamatórias e anti‐inflamatórias por meio da via NF‐Kb.20,22 O fator de transcrição c‐Maf determina a produção de IL‐10 pelos macrófagos de fenótipo tipo 2 (macrófagos M2), auxiliando a perpetuação da inflamação mediada pelos linfócitos Th2, os quais mantêm o processo inflamatório e contribuem para a cronicidade da urticária.20,21 O gene HLA‐G identificado entre os alelos de SNPs relacionados à UCE codifica o HLA‐G, uma molécula HLA de classe I que induz imunotolerância suprimindo as funções de células NK, células T CD4+e CD8+e células dendríticas, de modo que entre pacientes com rinite alérgica e asma observam‐se níveis elevados do HLA‐G solúvel, que se correlaciona com IgE sérica específica a alérgenos.20,23

Dois estudos evidenciaram associação de UCE e doenças autoimunes com os genes CRTH224 e ORAI1.25 Outros estudos indicaram relação entre UCE e os alelos HLA‐DRB1*04,26 HLA‐DRB1*01, HLA‐B44 e HLA‐DRB*15,27 TGF‐β1,28 PTPN22 (fator que regula a produção de IgG anti‐TPO e anti‐TG)29 e IL‐2.30 Em particular, a presença da associação da UCE com os genes CRTH2 e TGF‐β1 se relaciona a casos associados com asma alérgica/atópica, e com HLA‐DRB1*01, HLA‐B44 e HLA‐DRB*15 com doenças autoimunes, mas não doença atópica.20

Em estudo com linhagem‐1 de mastócitos humanos (HMC‐1) knocked down, após incubação com trombina para mimetizar a patogenia da UCE, Fang et al.31 observaram a relevância dos genes CCL2 (chemokine C‐C motif ligand‐2) e CH25H (colesterol 25‐hidroxilase) e da via da sinalização do fator de necrose tumoral.

Em outro estudo GWAS, identificaram‐se dois loci associados ao risco de UCE: HLA‐DQA1 e ITPKB. O inositol 1,4,5‐trifosfato quinase B (ITPKB) é parte de uma família de quinases que fosforiliza o inositol, como um segundo mensageiro na via sinalizadora do cálcio.32 A regulação do inositol‐1,4,5 está envolvida na sinalização neuronal e função imune, incluindo a degranulação dos mastócitos e basófilos, sugerindo que o ITPKB possa atuar na perda de tolerância na UCE e potencializar as respostas de secreção dependentes de cálcio nos mastócitos.32

Com base nesses modelos, estimulados majoritariamente por fatores exógenos, uma pequena parcela dos doentes com forma aguda de urticária, sob ação de fatores endógenos (como aspectos genéticos e epigenéticos) interagem no espectro fenotípico da UCE, no qual diferentes HLAs e polimorfismos gênicos determinam quebra da tolerância imune, com predisposição à doença e associação com outras condições autoimunes que, em conjunto, determinam o pano de fundo da patogênese da doença (fig. 2).

Figura 2.

Principais mecanismos epigenéticos e genéticos envolvidos na urticária aguda em sua evolução para urticária crônica espontânea.

A patogênese da UCE é centrada na atividade dos mastócitos, cuja degranulação na pele e subcutâneo/submucosas determinará a formação de urticas e angioedema e do seu sintoma cardinal, o prurido. Assim, a UCE é considerada doença dependente de mastócitos, com a coparticipação de basófilos e outros elementos celulares que são atraídos à pele, envolvendo diferentes mecanismos imunes como autoimunidade, inflamação, fatores de coagulação e ativação de receptores de membrana dos mastócitos (figs. 3 e 4), os quais ocasionam inflamação crônica.10,32

Figura 3.

Ativação e degranulação dos mastócitos frente a antígenos externos em reações IgE‐mediadas fora do contexto da urticária crônica espontânea: IgE específica a um dado alérgeno, ligação da mesma aos receptores contíguos FcɛRI, na membrana mastocitária, e eventos de sinalização intracelular intermediados pela tirosina quinase de Bruton (BTK). O fenômeno culmina com a degranulação dos mastócitos e síntese de mediadores neoformados.

Figura 4.

(A) Mecanismo de autoimunidade do tipo I (autoalergia), com a participação de aloanticorpos IgE contra autoantígenos circulantes. (B) Mecanismo IIb (autoimunidade) mediado pela presença de autoanticorpos de classe IgG, eventualmente IgM e IgA contra a subunidade alfa do receptor de alta afinidade à IgE (FcɛRIα) nos mastócitos e basófilos, ou contra a IgE do paciente, circulante ou ligada aos receptores FcɛRI. Em ambos os mecanismos ocorre a degranulação mastocitária e síntese de mediadores neoformados por meio da ativação de vias de sinalização específicas de sinalização intracelular e nuclear, as quais têm em comum a ativação da tirosino‐quinase de Bruton (BTK).

Diversos autores classificam a UCE como doença autoimune, em virtude dos achados genéticos e da coexistência de outras doenças autoimunes.32

Em 1946, Malmros33 descreveu o primeiro achado do que é denominado um fenômeno de “autorreatividade” em pacientes com UC, quando injetou o próprio soro (soro autólogo) de seis pacientes com UC, como em um teste intradérmico, e observou a formação do eritema e urtica dentro de 30 minutos da injeção, sugerindo transferência passiva de anticorpos. Posteriormente, em 1986, evidenciou‐se que sete de 12 testes de soro autólogo de pacientes com urticária crônica idiopática (UCI) reinjetados via intradérmica produziram eritema e urtica no local da injeção.33–35

Nas últimas décadas, consideráveis descobertas foram reveladas sobre os mecanismos que envolvem a ativação dos mastócitos, com a descrição de novos receptores de ativação e inibição expressos na sua superfície da membrana celular.36 A maioria dos progenitores dos mastócitos já expressa em sua membrana o receptor c‐Kit e o FcɛRI, os quais são fundamentais para a sobrevida e a atividade dessas células.36 Diferentes citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão, tais como IL‐4, IL‐5, IL‐6 IL‐15, TNF‐α, CCL‐2 e molécula de adesão de células vasculares (VCAM‐1) liberadas no microambiente tecidual regulam a expansão, o endereçamento e a maturação dos precursores mastocitários. No entanto, a ligação do stem‐cellfactor (SCF) ao receptor c‐Kit permanece o sinal mais potente da diferenciação, proliferação e sobrevida dos mastócitos.32 Diferentes autores descreveram a presença de autoanticorpos de classe IgG e IgM direcionados contra a IgE e/ou sua subunidade alfa do receptor de membrana (FcɛRIα),37–40 além de basopenia no sangue periférico desses doentes.

Posteriormente, avanços conduziram a compreensão da existência de dois mecanismos autoimunes principais, que determinam a denominada “autorreatividade” nos doentes com UCE: a autoimunidade do tipo I (ou autoalérgica, UCEaa), principalmente mediada por IgE específica a autoantígenos (peptídeos endógenos),41 com IgE direcionada contra a tireoperoxidase sérica, e o tipo IIb de autoimunidade (UCE autoimune, UCEai), mediada pela IgG,38 e em menor extensão também pela IgM e IgA, direcionadas contra a IgE ou o receptor FcɛRIα, expresso em mastócitos e basófilos.32

Ambos os mecanismos (endótipos) sugerem o princípio em comum de a UCE ser doença autoimune fundamentalmente, e não influenciada por agentes/fatores exógenos.42 No entanto, a observação de que os autoanticorpos não são sempre detectados em pacientes com UCE indica que outros mecanismos, além da autoimunidade, quer sejam imunológicos ou não imunológicos, estão envolvidos na patogênese, contribuindo na compreensão de diferentes fenótipos da UCE.32

O tipo I/UCEaa é inerente à existência de anticorpos IgE a vários antígenos atualmente reconhecidos, como a tireoperoxidase ou peroxidase tireoideana (TPO), tireoglobulina (TG), TF, peroxidase eosinofílica (EPO), DNA dupla hélice (dsDNA), proteína catiônica eosinofílica (ECP), interleucina‐24 (IL‐24) e IgE anti‐FcɛRI.11,42,43 Os autoantígenos mais comuns são a TPO e a IL‐24, e IgE‐antiTPO e IgE‐antiIL‐24 demonstram in vitro ativação de mastócitos e/ou basófilos.42,44,45 IgE anti IL‐24 é presente em torno de 70% a 80% dos doentes com UCE, e sua concentração sérica nos doentes com UCE se correlaciona com a atividade da doença.44

Quando se utilizou o soro autólogo do paciente (auto‐hemoterapia)como tratamento da UCE, o teste do soro autólogo (ASST) tornou‐se negativo em 28% e 34% dos doentes, respectivamente nas semanas 9 e 21, porém sem correlação com a resposta global ao tratamento, uma vez que houve redução de pouco mais que 50% das doses de anti‐histamínicos necessárias ao tratamento da UCE em relação ao período anterior à auto‐hemoterapia.46 A ativação seletiva de mastócitos na pele pelos autoanticorpos IgE pode ser explicada pela ocorrência de certos autoalérgenos, expressos quase que exclusivamente na pele, como a IL‐24 e a reação cruzada com certas proteínas como a TPO (ausente na pele) e a EPO (expressa na pele).42

O tipo IIb/UCEai ocorre sob a forma de IgG anti‐FcɛRIα em cerca de 20% a 50% dos pacientes.11,47 Esses autoanticorpos ativam mastócitos e basófilos (p. ex., via IgE e FcɛRI), porém estão presentes em 8% dos pacientes com UCE quando critérios estritos são aplicados, o que inclui a presença da tríplice positividade dos seguintes exames: ASST, imunoensaio para autoanticorpos IgG e teste de ativação de basófilos (BAT).47 O tipo IIb de UCEai caracteriza‐se pela presença de atividade elevada da doença (UAS7 elevado), concomitância com outras doenças autoimunes (como tireoidite de Hashimoto), baixos níveis séricos da IgE total, níveis elevados de anticorpos IgG anti‐TPO, basopenia (< 10 células/μL) e eosinopenia (< 50 células/μL),48 no sangue periférico e pobre resposta terapêutica aos anti‐histamínicos, resposta ruim ou resposta parcial ao omalizumabe, além de boa resposta terapêutica à ciclosporina.47 No mecanismo IIb demonstrou‐se a presença de IgG (subtipos IgG1 e IgG3) em 24% dos doentes avaliados, e mais da metade dos doentes tem IgM (60%) ou IgA (5%) contra o receptor FcɛRI (mais comum), quando esses anticorpos foram pesquisados pelo método de ELISA e contra a IgE.42,49 Na prática clínica, recomenda‐se avaliar a relação entre níveis séricos da IgG anti‐tireoperoxidase/IgE sérica total, a qual nesses doentes pode resultar em valores> 15, como avaliação da existência de UCEai (tipo IIb), uma vez que níveis séricos de IgE total <40 UI/mL são frequentemente observados.50

Na verdade, muitos pacientes com UCE apresentam coexistência de autoanticorpos auto‐IgE e IgG (coexistência dos mecanismos tipo I e tipo IIb), o que indica sobreposição entre esses dois endótipos.43,51 No Brasil, 38% dos doentes com endótipos do mecanismo tipo I, 51% com endótipos de mecanismo tipo I e IIb concomitante, 9% com endótipos IIb e 2% de doentes que não preencheram critérios para qualquer endótipo.51 Assim, a sobreposição dos mecanismos de autorreatividade na UCE, tipos I e IIb, com IgG e IgE anti‐TPO, pode coexistir em um mesmo paciente, porém os doentes com UCEai com ou sem coexistência com UCEaa são pacientes em geral mulheres, com níveis de autoanticorpos antiperoxidase maiores (tanto IgG quanto IgE anti‐TPO), e demonstram maior impacto negativo na qualidade de vida, enquanto os doentes com UCEaa sem associação com UCEai são indivíduos mais jovens.36,52 No entanto, considerando diferentes estudos, menos de 35% dos pacientes com UCE não terão qualquer autoanticorpo (endótipo não autoimune).51,52

Além dos autoanticorpos, outro fator envolvido na amplificação da degranulação mastocitária é a ativação do sistema complemento pela via alternativa. Isso é particularmente relevante no mecanismo de UCE tipo IIb, no qual, após a ativação do FcɛRI na membrana dos mastócitos pela IgG‐anti‐FcɛRI, ocorre a geração do C5a (anafilotoxina) e este atua como ligante do receptor C5aR expresso apenas nos mastócitos da pele, e exacerba a degranulação mastocitária, agravando e amplificando a UCE, o que torna a pele o órgão alvo na UCE pela expressão única do C5aR, sensibilizando‐a em processos inflamatórios e autoimunes.36

A compreensão da patogênese da UCE permitiu esclarecer a ação de agentes terapêuticos, como o anticorpo monoclonal omalizumabe, direcionado contra a IgE humana, sequestrando‐a e suprimindo a expressão dos seus receptores de membrana (FcɛRI) nos mastócitos e basófilos, de modo que ocorre diminuição da densidade de antígeno para o qual a IgG anti‐FcɛRI é direcionada, com consequente diminuição da sinalização da degranulação dos mastócitos e basófilos.53 Consequentemente, a ligação cruzada (cross‐linking) entre dois receptores FcɛRI contíguos na membrana celular, um passo necessário à degranulação, é reduzida.53 Além disso, com a ativação do complemento via alternativa, que é ocasionada pela agregação das IgG1 e IgG3 ao antígeno FcɛRI, responsável pela ativação do complemento, com o uso do omalizumabe, diminuiu‐se a expressão do FcɛRI na membrana celular dos mastócitos, o que reduz a interação IgG‐anti‐ FcɛRI e o antígeno receptor, diminuindo consequentemente a geração de C5a e sua ligação nos receptores C5aR na membrana dos mastócitos cutâneos, silenciando os sinais de potencialização da ativação dessas células protagonistas da UCE.53

Além dos receptor FcɛRI, os mastócitos podem ser ativados por outros receptores de ativação em sua superfície, incluindo o receptor X2 acoplado à proteína G relacionado ao Mas (MRGPRX2), receptor C5Ra, receptores de proteases ativadas (PAR1 e PAR2, que têm como ligantes a tripsina, triptase, trombina e o complexo FVIIa/FXa/TF), de molécula homóloga a receptores de quimioatração expressa em células Th2 (CRTh2) e receptores de citocinas (ST2, para a IL‐33; receptor IL‐4Rα para a IL‐4, entre outros como para IL‐5, IL‐6, IL‐15, IL‐25, linfopoietina do estroma tímico [TSLP] e TNF‐α) e o receptor c‐Kit.36

A diversidade de receptores dos mastócitos (FcɛRI, MRGPRX2, PAR1 e PAR2, CRTh2, c‐Kit [CD117] e receptores para várias citocinas e histamina H1 e H4) tornam essa célula capaz de ser submetida a um estímulo que influencia uma resposta subjacente (priming).11 A ativação do FcɛRI envolve várias proteínas de sinalização intracitoplasmáticas (p. ex., a LYN, tirosina quinase esplênica [SYK] e tirosina quinase de Bruton [BTK]), as quais promovem sinais de fosforilação subsequentes em outras proteínas e induzem a ativação dos mastócitos e sua degranulação.11 Assim, o primeiro passo da sinalização mediada pelo FcɛRI é a fosforilação da cadeia beta FcɛRI (FcɛRIβ‐chain) e cadeia gama (FcɛRIγ‐chain) pela proteína LYN, seguida da ativação do SYK e da BTK.11 Dessa maneira, a BTK citossólica é a reguladora central positiva da ativação e produção de citocinas pelos mastócitos em estímulos mediados pelo FcɛRI.11 Além de sua função na ativação mastocitária, a BTK é necessária para a via de sinalização dos receptores de células B (BCR) e subsequente síntese de anticorpos.11

Além dos receptores de membrana que ativam os mastócitos, essas células têm receptores inibidores da sua função, tais como o CD200R, CD300a, FcγRIIb e a lectina 8 imunoglobulina‐símile ligante do ácido siálico (siglec‐8), os quais podem bloquear sua ativação e interação com outros ligantes.11

De interesse crescente é o receptor MRGPRX2, um receptor acoplado à proteína G com sete domínios transmembrana, altamente expresso em mastócitos de pacientes com UCE e exacerbadamente regulado nas formas graves da doença, participando de mecanismos de degranulação denominados pseudoalérigos/neurogênicos.36 Sua ativação ocorre por vários mediadores, incluindo o composto 48/80, mediadores derivados de eosinófilos (proteína básica principal, MBP e EPO), neuropeptídeos (como substância P, peptídeo intestinal vasoativo, VIP), peptídeos da defesa inata do hospedeiro (catelecidina), pequenas moléculas de medicamentos (antagonistas da nicotina e drogas bloqueadoras neuromusculares), opioides, antibióticos (vancomicina, ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina) e meios de contraste iodados, todos envolvidos no desenvolvimento e na exacerbação da UCE. Após a ativação do MRGPRX2 ocorre aumento do cálcio no citosol do MC, mediando canais de Ca2+, Gai, Gaq, sinal extracelular regulado por quinase, PI3K/AKT e fosfoinositide fosfolipase Cγ com degranulação subsequente e liberação posterior de citocinas.36 A comunicação entre eosinófilos e mastócitos independente de mecanismos relacionados à IgE pode ocorrer na UCE, em virtude de MBP e EPO que se ligam aos receptores MRGPRX2, contribuindo na manutenção das lesões na UCE.36

Os mastócitos cutâneos cronicamente expostos a IL‐33 (alarmina) têm sua degranulação mediada pelos FcɛRI atenuada, porém IL‐33 é capaz de sensibilizá‐los a maior reatividade aguda aos ligantes do receptor MRGPRX2.36 A IL‐33 tem sua meia‐vida reduzida pela ação de proteases e histamina liberadas na degranulação, o que constitui feedback negativo, controlando suas ações.36

Inflamação e coagulação na UCE

Alguns pacientes com UCE demonstram características de inflamação crônica, incluindo aumento no número dos mastócitos, aumento de eosinófilos, basófilos e outros elementos celulares infiltrando a derme, aumento de expressão de citocinas, neovascularização e aumento da expressão de moléculas de adesão vascular.10 No entanto, vários outros tipos de células também participam da patogênese, o que pode ser inferido pela resistência a vários medicamentos direcionados aos mastócitos.42 O maior número de mastócitos na pele de pacientes com UCE se relaciona com urticária mais ativa, de modo que também os doentes com UCE em atividade apresentam maior número de mastócitos na pele, comparados aos pacientes com UCE em remissão e aos controles sadios.54

Histopatologicamente, mais de 90% dos pacientes com UCE apresentam infiltrado celular perivascular, não necrotizante e sem evidência de deposição de imunoglobulinas ou complemento, com aumento proeminente de células mononuleares acompanhadas por aumento em nove vezes o número de mastócitos com sinais de degranulação. Os autores especularam que a UCE seria uma doença tipo “reação alérgica”, mesmo sem um antígeno identificável. Além disso, a infiltração de células mononucleares e eosinófilos no ambiente perivascular da derme sugeriria imunopatologia molecular na UCE semelhante às reações alérgicas de fase tardia.55 Também nesse estudo, os autores identificaram que o infiltrado perivascular nas urticas era constituído por 47% de linfócitos T e 22% de monócitos.55

Há diferentes citocinas, moléculas de adesão celular, quimiocinas e enzimas aumentadas no sangue de doentes com UC (UCE, dermografismo sintomático, urticária ao frio, urticária ao calor, urticária colinérgica e de pressão tardia), em relação aos controles sadios, como: TGF‐β1, IL‐2, IL‐4, IL‐5, IL‐6, IL‐10, IL12p70, IL‐13, IL‐17, IL‐18, IL‐18 BP, IL‐21, IL‐23, IL‐31, INF‐γ, TNF‐α, TNF‐β, CCL5/RANTES, sICAM‐1, sVCAM‐1 e atividade da transglutaminase‐2 (TG2).54

Foram avaliados os níveis séricos da IL‐33 e da TSLP em 50 doentes com UCE e 38 controles sadios, e observou‐se elevação no soro dessas alarminas nos doentes, inclusive com correlação entre os níveis da IL‐33 e os escores de UAS7 e DLQI, concluindo que a IL‐33 possa ser um biomarcador de diagnóstico e prognóstico na UCE.56,57

Além do aumento no número de mastócitos (CCL3+) nas urticas de doentes com UCE, observa‐se infiltrado perivascular de linfócitos CD4+/CCR5+, monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e macrófagos (em sua maioria de fenótipo M2), contribuindo para amplificar o estado inflamatório da doença.21,36,42,54,55,58 Nesse contexto, as citocinas detectadas na pele com urticas (pele lesional) indicam padrões de resposta imune inflamatória tipo 1 (INFγ) e tipo 2 (IL‐4, IL‐5); a inflamação tipo 2 é mantida pela produção de alarminas (IL‐25, IL‐33, TSLP), que são mediadores do sistema imune inato, especialmente envolvidos nas respostas alérgicas.36,56

Originalmente, a presença de células T CD4+autorreativas no sangue de doentes com UCE, direcionadas especificamente ao antígeno FcɛRiα, geraram a primeira evidência da sequência de eventos autoimunes na UCE, sendo tal como em outras doenças autoimunes: seu início relacionado à ativação de células‐T autorreativas, estimuladas pelo INFγ (reação inflamatória tipo 1, com participação inicial de células T CD4+tipo Th1), de modo que as células T autorreativas (em resposta ao INFγ) são detectadas mais precocemente que os autoanticorpos nos doentes com UCE, sugerindo que ambos estão presentes em estágios distintos do curso da UCE.59,60 Em paralelo, o eixo IL‐23/IL‐17 e TNF‐α pode contribuir para a manutenção da inflamação na UCE.36

Há aumento de células Th17 e da expressão da IL‐17A tanto nas células T CD4+quanto nos mastócitos na pele de pacientes com UCE grave, nas urticas e na pele aparentemente normal, onde essas células se dispõem em íntima proximidade, respaldando o envolvimento das células T na patogênese da UCE.60 Essa observação levou à hipótese de que citocinas pró‐inflamatórias, como a IL‐17, e micropartículas derivadas de linfócitos T podem induzir degranulação dos mastócitos, de maneira transitória e de curta duração, a qual pode se resolver espontaneamente, e uma vez que as células CD4+e mastócitos ativados se disponham próximos uns aos outros, ocorre nova exacerbação da urticária. Esse é uma das explicações para a natureza episódica/transitória do surgimento do eritema e urticas na UCE.60

Assim, as células que infiltram a pele na UCE migram do sangue para o compartimento cutâneo em resposta a diferentes fatores quimiotáxicos (p. ex., eotaxina, MCP3, RANTES, IL‐5, C3a, C5a, TNF, IL‐17 e fator ativador de plaquetas [PAF]), liberados pelos mastócitos, células endoteliais ativadas (pela histamina e TNF‐α, inicialmente, e também pela trombina, IL‐25, IL‐33, VEGF), LTh2, fibroblastos dérmicos e outras células.11 Moléculas de adesão celular, como a P‐selectina, E‐selectina, ICAM, VCAM e PECAM estão muito expressas nas urticas (pele lesional) dos doentes com UCE em virtude da ação da histamina, triptase e outros fatores.11 Assim, podemos explicar o fato de que 10% a 15% dos pacientes com UCE apresentam eosinopenia e basopenia no sangue periférico, o que ocorre pela migração dessas células do sangue para a pele, o que se associa com a atividade da UCE, presença de autoanticorpos, pobre resposta terapêutica aos anti‐histamínicos e ao omalizumabe.11

Nas fases iniciais da formação da urtica, após 30 minutos da injeção do soro autólogo de doentes com UCE, observam‐se neutrófilos e eosinófilos na área perivascular da derme (junto aos linfócitos‐T), que aumentam em número dentro de 2 horas e diminuem em torno de 48 horas (neutrófilos) ou mais tardiamente (eosinófilos e linfócitos).11 A comunicação entre mastócitos e eosinófilos é relevante na UCE, uma vez que ambos se ativam mutuamente, com eosinófilos liberando SCF estimulando os mastócitos, e estes produzindo IL‐5, PAF, TNF e eotaxina (fig. 5).11

Figura 5.

Principais interações inflamatórias entre mastócitos e diferentes elementos celulares na urticária crônica espontânea.

Biomarcadores ou “marcadores biológicos” são características objetivas e quantificáveis de processos biológicos que se referem a uma ampla subcategoria de sinais médicos, os quais são indicações objetivas de uma condição médica ou um processo biológico, patogênico ou de resposta farmacológica a determinada intervenção terapêutica, observadas nos pacientes, as quais podem ser mensuradas de maneira acurada e são reprodutíveis.72

Quanto à UCE, não existem biomarcadores relacionados ao diagnóstico, exceto critérios de definição clínica.73,74 Os biomarcadores na UCE podem ser divididos em: (i) biomarcadores clínicos e sorológicos relacionados à atividade da doença/gravidade clínica; (ii) biomarcadores clínicos e sorológicos de resposta ao tratamento. Tais marcadores em UCE continuam sendo estudados por vários pesquisadores, particularmente, as citocinas/quimiocinas e substâncias expressas no sangue dos pacientes74,75 (tabela 4).

Em relação à resposta terapêutica, há diferentes marcadores que expressam melhor ou pior resposta73 aos principais agentes terapêuticos propostos na escala do tratamento da UCE pelo Consenso Internacional sobre Urticária em 2022:74 (i) anti‐histamínicos – pobre reposta terapêutica em pacientes com UAS7 elevado e concomitância da UCE com a UC induzida, positividade do ASST e/ou BAT (basophil activation test), PCR e/ou VHS elevados, e/ou níveis séricos dos D‐dímeros elevados); (ii) omalizumabe – resposta tardia ou ruim na presença de sinais de autoimunidade, como positividade do ASST e BAT ou FAN; resposta adequada na ausência de autoanticorpos IgG ativadores de basófilos, elevada expressão dos FcɛRI nos basófilos e níveis séricos da IgE total elevados; marcadores de efetividade do omalizumabe são representados pelo aumento da contagem dos basófilos no sangue durante o tratamento, diminuição dos valores do D‐dímero, PCR e redução do nível sérico da IL‐31; (iii) ciclosporina – boa resposta ao tratamento na presença de sinais de autoimunidade, como positividade no BAT e/ou ASST associado com nível sérico baixo da IgE total (< 30–43 IU/mL);76 valores elevados de D‐dímeros se correlacionam com resposta ruim à ciclosporina.73

A UCE determina impacto negativo significante na qualidade de vida (QoL); em torno de 40% dos doentes têm DLQI> 10 (comprometimento intenso ou muito grave na QoL), ocasionando consideráveis gastos ao sistema de saúde (907 a 2.084 dólares americanos, anualmente por paciente ao ano, especialmente pelos custos monetários do tratamento).76,77 Além da carga de sintomas que a UC impõe ao paciente e à sociedade, ocasionando distúrbios da qualidade do sono, produtividade no trabalho e no estudo, a doença e seu curso de imprevisibilidade elevam as despesas de saúde com medicamentos, visitas ambulatoriais e a prontos‐socorros, hospitalizações, exames laboratoriais, que se associam consequentemente desequilíbrio emocional, que incluem condições mentais como ansiedade, depressão e estresse, os quais podem contribuir para a persistência da doença.77,78

Qualquer estímulo físico (p. ex., doenças, traumas, desidratação) ou psicológico (p. ex., estresses emocionais intensos) que desequilibram a homeostase resultam em resposta sistêmica de estresse.77 O cérebro é um receptor de estímulos estressores e promotor das respostas de estresse, transmitindo estímulos para a periferia, como a pele, por meio de diferentes mediadores, quer pela maneira rápida e passageira mediada pelo sistema simpático‐adreno‐medular (SAM) ou com resposta de modo lento e passageiro/persistente mediada pelo eixo hipotálamo‐hipófise‐adrenal (HPA).77

A resposta aguda ao estresse afeta o sistema imune pelo aumento da secreção da IL‐6, TNF‐α e IL‐1β, mobilizando neutrófilos por meio da skelatal‐muscle‐derived neutrophil‐attracting chemokines (CXCL‐1) para fora da medula óssea e temporariamente direciona essas células, linfócitos e monócitos de órgãos periféricos para a medula óssea por meio da CXCR‐4.77

O estresse crônico pode causar alterações na imunidade inata e adaptativa, por meio de ações de mediadores neuroendócrinos do eixo SAM e do HAP.77 O estresse ocasiona a liberação do hormônio liberador de corticotropina (CRH) pelo hipotálamo, que ativa a secreção de adrenocorticotropina (ACTH) pela hipófise anterior, o qual estimula a córtex adrenal a liberar corticosteroides.77 Como feedback negativo, a elevação do cortisol sérico inibe a secreção do CRH e do ACTH.77 O estresse crônico aumenta as respostas de células Th2 e reduz a atividade de células NK, causando desregulação também no eixo HPA, conduzindo a hipocortisolismo e hiperatividade sustentada do sistema nervoso simpático.77 O hipocortisolismo está significantemente relacionado com níveis elevados da PCR ultrassensível e IL‐18, demonstrando a contribuição de um ciclo vicioso de inflamação e hipocortisolismo na patogênese da UC.77

Ademais, o estresse psicológico pode desencadear a liberação da substância P pelas terminações nervosas na pele, a qual os ativa pelos receptores MRGPRX2da membrana dos mastócitos ou receptores de neurocinina‐1 (NK1R) e, junto com a liberação neural do CGRP, constituem a ligação do estresse com a inflamação neurogênica, causando uma comunicação bidirecional entre mastócitos e terminações neurais sensoriais periféricas, o que é facilitado pela localização anatômica dos mastócitos abundantemente próximos aos às terminações nervosas, vasos sanguíneos e linfáticos, na unidade microvascular da derme, permitindo resposta rápida às alterações ambientais e participação na inflamação cutânea.77 O aumento da expressão do receptor 1 do hormônio liberador de corticotropina (CRH‐R1) nas lesões de UC também sugere íntima conexão entre a pele e o eixo HPA.

Há estudos que indicam que eventos estressores (perdas de membros familiares, dificuldades financeiras, conflitos familiares e aspectos do trabalho) precedem exacerbações da UC em uma proporção significante de pacientes.77,78 No entanto, sob a luz do conhecimento atual, é importante ter cautela ao interpretar a relação entre estresse psicológico e UCE.76,77

A UCE determina diferentes esferas de comorbidades, incluindo distúrbios do sono (36,7%), depressão (48,1%), ansiedade (30,6%), distúrbios do humor (29,4%), ideação suicida (18,8%) e outras desordens psiquiátricas (em 33% dos pacientes), doenças autoimunes associadas, doenças atópicas, distúrbios cardiovasculares e, menos frequentemente, associação com malignidades.79 Ao todo, em torno de 30% dos pacientes com UCE apresentam pelo menos uma desordem autoimune, enquanto 2% podem ter uma ou mais doenças autoimunes; tireoidite de Hashimoto e vitiligo constituem as doenças coexistentes mais frequentes.79 Doença tireoideana ocorre em aproximadamente 50% dos doentes com UCE, com risco cinco a sete vezes maior de ocorrer anti‐TPO positivo em relação aos controles. Outras doenças autoimunes têm maior prevalência, dependendo da população estudada: anemia perniciosa (> 5%), vitiligo (> 3%), diabetes mellitus insulinodependente, artrite reumatoide e doença celíaca (> 1%).79 Em torno de 80% dos doentes com UCE desenvolvem alguma doença autoimune dentro de 10 anos do diagnóstico de UCE ter sido estabelecido.77

Entre crianças (< 12 anos) com UCE, positividade do ASST, anormalidade biológicas da tireoide e presença de anticorpos antinucleares (FAN) foram observadas, respectivamente, em 36,8%, 10,4% e 6,4%, além de baixos níveis séricos de vitamina D (69,1%) e desordens psiquiátricas (70,4%).80

Entre adultos com UCE, as comorbidades atópicas têm sido observadas, entre elas asma (19,6%), rinite alérgica (16,5%), dermatite atópica (6,3%) e alergia alimentar (8,2%), em dados do braço escandinavo do estudo AWARE.81 Esse padrão é similar ao observado em crianças com UCE, nas quais comorbidades atópicas foram muito prevalentes: dermatite atópica (17,2%), rinite alérgica (16%), asma (13,2%) e alergia alimentar (3,2%).82

Em relação às malignidades, a UC esteve associada com câncer em 0,007% da população, com características de ser resistente a anti‐H1, desaparece após a quimioterapia ou remoção do tumor, pode recorrer na recidiva tumoral e apresenta‐se dois a oito meses antes do diagnóstico da malignidade.79 As malignidades mais frequentes são carcinomas internos (24% carcinomas papilíferos da tireoide), malignidades hematológicas, incluindo linfoma não Hodgkin, câncer do estômago e fígado, porém há que se ressaltar que apesar de na literatura haver esses casos relatados associados com UCE, as taxas gerais de câncer entre pacientes com a doença são relativamente baixas, de modo que o guia internacional de urticária não recomenda rastreamento de malignidades como potencial causa da doença.74,79

Com o estado inflamatório cutâneo e em casos persistentes de UCE, observa‐se associação com síndrome metabólica, maior circunferência abdominal, hiperlipidemia, hipertensão arterial e doença cardiovascular.79 Essas condições podem se relacionar à inflamação crônica e ao nível elevado de TNF‐α entre esses doentes com UCE.79

A UCE deve ser primariamente diferenciada das formas de urticária crônica induzidas, como a urticária de pressão, dermografismo sintomático, colinérgica, solar, aquagênica, vibratória, ao frio, as quais surgem após exposição a um fator desencadeante identificável e geralmente externo, diferentemente da UCE; no entanto, a UCE pode coexistir com a UC induzida em cerca de 30% a 40% dos pacientes, os quais podem ter mais de uma UC induzida associada à UCE.83

Orienta‐se que os pacientes fotografem suas lesões cerca de 48 horas antes da consulta, pois isso pode auxiliar a visualização das lesões e dar informações sobre as características clínicas, como topografia, forma e tamanho das lesões, o que pode indicar certas UC induzidas, persistência das lesões ou lesões residuais hipercrômicas acastanhadas ou purpúricas que sugiram diagnósticos diferenciais, como a vasculite urticariforme (UV).84

A UV constitui o principal diagnóstico diferencial da UCE; a UCE e a UV normocomplementêmica podem coexistir, em raros casos. A UV deve ser suspeitada se ocorrer ao menos uma dessas características: urticas com duração> 24 horas no mesmo local, púrpura/hiperpigmentação pós‐inflamatória, vesículas/bolhas, descamação residual e sintomas sistêmicos associados (artralgia, febre, linfadenopatia etc.).85 À histopatologia, a presença de leucocitoclasia e depósitos de fibrina perfazem critérios mínimos para o diagnóstico da UV; a presença de extravasamento de hemácias não é exclusivo.85 Ainda há debate se a UCE e a UV normocomplementêmica possam constituir parte do mesmo espectro de doença.85

A biopsia cutânea da lesão está indicada em todos os casos em que a urtica ou o angioedema não são característicos, com sintomas e sinais típicos de urticas/angioedema observados na UCE.74,86

A biopsia cutânea é indicada frente a situações incomuns em pacientes com UCE: ausência de prurido, presença de dor ou queimação prevalecendo sobre o sintoma de prurido, presença de sintomas gerais (febre, artralgia, linfadenopatia, hepato ou esplenomegalia), presença de halo violáceo, púrpura ou hiperpigmentação residual, ou exames laboratoriais com elevação substancial dos valores da VHS e PCR, alterações na eletroforese de proteínas (gamopatia monoclonal, em especial), elevação exagerada da ferritina e consumo dos fatores do complemento (C3, C4, CH50; hipocomplementenemia). Os autores ainda propõem que a ausência de resposta ao tratamento adequado, como preconizado pelo guia internacional de urticária, também constituiria sinal de alerta para a realização de biopsia cutânea.86,87

Recursos semióticos interessantes para a visualização da púrpura nas lesões urticariformes são a diascopia (com lâmina de vidro ou régua plástica transparente), na qual a compressão esmaece o eritema da vasodilatação e permite a persistência de petéquias, e a dermatoscopia, como demonstrado por Suh et al.,88 que pode revelar vasos lineares mais comumente na UCE (86%), enquanto a incidência de pontos ou glóbulos vermelho‐purpúricos (90%) foi mais evidente em estágios já iniciais da UV.

Outros diagnósticos diferenciais da UCE são as reações medicamentosas, o penfigoide bolhoso atípico (urticariforme), a dermatite urticada, a dermatose urticariforme neutrofílica (NUD/NUSI), as doenças autoinflamatórias com lesões urticariformes monogênicas, a síndrome de Schnitzler e a doença de Still do adulto (AOSD) (tabela 5).86,87

O objetivo do tratamento da UCE é alcançar controle total da doença, com a ausência de sintomas e sinais da doença, o que é refletido pela aplicação e obtenção dos PROMs (Patient Report Outcome Measure: UCT, Urticaria Control Test, no formato de quatro questões e Urticaria Activity Score de sete dias, UAS7), como objetivo de obter‐se nos pacientes UCT=16 e UAS7=0, além do DLQI se possível igual a zero. O alcance desses parâmetros menos subjetivos demonstra que a intervenção terapêutica restaurou a normalidade da vida do paciente, a fim de se interromper o curso natural da doença, tratando‐a até que ela desapareça definitivamente.74,77

Nessa jornada terapêutica há diferentes fatores que podem desencadear exacerbações da UCE ao longo do seu tratamento, mesmo com o alcance de períodos totalmente assintomáticos, tais como os relatados no Chronic Urticaria Registry (CURE):89 estresse (13,9%), exposição a AINHs (6,7%), infecções (5,5%; especialmente infecções virais do trato respiratório superior, incluindo a COVID‐19 e suas vacinas),90–92 e raramente, alimentos como leite, peixe, frutos do mar, castanhas, amendoim, condimentos, frutas, chocolate e álcool.77,89

O atual guia internacional sobre urticária propicia um algoritmo de tratamento sistêmico da UCE, o que inclui o uso de anti‐histamínicos de segunda geração (anti‐H1sg) de uso diário; omalizumabe (anticorpo IgG humanizado monoclonal anti‐IgE) de uso mensal em bula e ciclosporina de uso diário, às vezes por períodos longos de anos.74,77

Antigas medicações usadas para o tratamento da UCE antes do surgimento do omalizumabe, tais como colchicina, dapsona, metotrexato, montelucaste, hidroxicloroquina, anti‐histamínicos anti‐H2 e doxepina, apresentam pouca evidência científica, em virtude da falta de estudos randomizados, duplo‐cego, placebo controlados com casuística relevante, de modo que não fazem parte das recomendações do guia internacional de urticária de 2022.74 No entanto, naqueles pacientes que não responderam às medidas preconizadas no consenso, essas medicações podem ser excepcionalmente empregadas.93

Ao menos 25% a 50% dos doentes com UCE, mesmo utilizando doses quadruplicadas dos anti‐H1sg, continuam a ter sua doença sem controle completo, notoriamente os pacientes com doença grave, concomitância de UCE e UC induzida, em conjunto com níveis elevados de D‐dímeros e PCR sérica.93–97 Apesar de os anti‐H1sg constituírem a primeira linha de tratamento da UCE, revisão sistemática de 2016 encontrou que as doses padrão (de bula on‐label) controlaram 38,3% dos pacientes, e 63,2% dos doentes necessitam dose elevadas até 4× a dose padrão.94 Há evidências de efetividade e especialmente segurança no uso de até quatro doses dos anti‐H1sg para a bilastina, cetirizina, levocetirizina, ebastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, mizolastina e rupatadina;96 cerca de 32% dos doentes que não responderam ao uso de anti‐H1sg também são respondedores parciais ou não respondedores ao omalizumabe, refletindo a heterogeneidade da patogênese da UCE entre diferentes pacientes.93–96

Os anti‐H1sg atuam nos receptores de histamina como agonistas inversos, tornando‐os em conformação inativa quando a eles ligados, revertendo a vasodilatação e o aumento da permeabilidade capilar induzidos pela histamina e reduzindo o edema que constitui a urtica/angioedema.96 Além disso, o bloqueio da ação da histamina em receptores nos vasos sanguíneos e terminações sensoriais nervosas indiretamente diminui a inflamação alérgica, por diminuir o acúmulo de células inflamatórias que migram para a pele e suprimem a resposta imune a antígenos por meio da sua ação no NFκB, bem como nos canais de cálcio, de células endoteliais, células dendríticas e linfócitos, também impedindo o recrutamento de eosinófilos, basófilos, neutrófilos e outras células imunes do sangue para a pele.96

Há que se ressaltar que os anti‐H1 de primeira geração (H1pg – clorfeniramina, difenidramina, hidroxizina, prometazina, clemastina, doxepina e ciproheptadina) foram proscritos do tratamento da UCE pela menor seletividade com receptores H1, tendo também afinidade pelos receptores muscarínicos, serotoninérgicos e alfa‐adrenérgicos e canais de potássio cardíacos, os quais podem causar efeitos colaterais como obstipação intestinal, xerostomia, borramento visual, e podem ser potencialmente fatais. Os anti‐H1pg são substâncias lipofílicas que cruzam a barreira hematoliquórica; agindo no SNC, eles causam alterações psicomotoras, sonolência, estado comatoso, diminuem a qualidade do sono (altera a fase de sono REM), incluindo paraefeitos no dia seguinte ao uso noturno, diminuindo o rendimento escolar e laboral, além do risco de sonolência ao conduzir veículos.96

Pela menor passagem pela barreira hematoliquórica, os anti‐H1sg são os indicados no tratamento da UCE; no entanto, pacientes idosos (≥ 65 anos) podem ser particularmente suscetíveis a alguns anti‐H1sg, como cetirizina e loratadina, quando as doses recomendadas em bula são ultrapassadas.11,74,96

O omalizaumbe é indicado em adição aos anti‐H1sg quando não há controle da UCE, como segunda linha de tratamento, inicialmente nas doses recomendadas em bula de 300mg a cada quatro semanas, via subcutânea, durante ao menos seis meses.74 Seu uso é seguro em gestantes, categoria B do FDA em pacientes respondedores. Uma metanálise incluiu estudos randomizados sobre tratamento da UCE/UCI entre pacientes com mais de 12 anos, publicados entre 1° de janeiro de 2000 a 31 de julho de 2021, recuperando‐se 854 artigos; destes, 14 preencheram os critérios de inclusão, compreendendo 577 participantes em uso de placebo e anti‐H1 e 1.209 participantes com medicação ativa e anti‐H1.97 Observou‐se que a efetividade do omalizumabe foi dose‐dependente, de modo que pacientes que são respondedores parciais (às doses de bula de 300mg a cada quatro semanas) podem se beneficiar aumentando doses (450mg ou 600mg a cada quatro semanas) ou diminuindo o intervalo para cada duas ou três semanas entre as doses, o que pode se dever (i) à presença nesses pacientes de níveis séricos maiores de IgE total, uma vez que o efeito farmacológico mais relevante do omalizumabe é suprimir a expressão dos receptores de IgE, ação decorrente da neutralização da IgE em forma livre no sangue reduzindo‐a ao nível quase zero; ou (ii) ao maior peso corpóreo desses pacientes.97

Comparados aos imunossupressores analisados nesta metanálise (incluindo ciclosporina, metotrexato, azatioprina e hidroxicloroquina), o omalizumabe foi geralmente associado a maiores reduções nos valores do DLQI e UAS7, enquanto também demonstrou menor incidência de eventos adversos.97 Por sua vez, a ciclosporina foi efetiva em muitos pacientes, podendo ser utilizada na refratariedade ao omalizumabe ou em cenários clínicos nos quais as condições econômicas não permitam acesso ao omalizumabe. No entanto, a ciclosporina tem efeitos adversos maiores quando comparada ao omalizumabe.97 Outra metanálise envolvendo 67 estudos de vida real com doentes com UCE tratados com omalizumabe demonstrou taxas de resposta completa e parcial, respectivamente, de 72% e 18%, com média de eventos adversos de 4%, como cefaleia, fadiga e reações no local de injeção.98

Nos pacientes com resposta completa ao omalizumabe, os anti‐H1sg e o omalizumabe podem ser reduzidos a cada três meses, descontinuados após seis a 12 meses a fim de determinar se ocorreu remissão da UCE.77 Abordagens alternativas às respostas parciais com uso de omalizumabe consistem em usá‐lo em combinação com medicamentos imunossupressores/imunomoduladores, como ciclosporina, dapsona ou colchicina, embora a evidência desse uso seja muito limitada, ou uma substituição completa pela ciclosporina, a medicação de terceira linha de uso no guia internacional de urticária.11,74

A ciclosporina é um agente imunossupressor de células T (inibindo a produção de IL2, IL‐3, IL‐4 e TNF‐α), que também inibe a liberação de mediadores dos mastócitos e basófilos, e tem sido usada há mais de três décadas no tratamento da UC.11,99 Kulthanan et al.99 conduziram uma metanálise sobre a eficácia da ciclosporina no tratamento da UCE envolvendo 909 doentes que recebiam doses entre 1 e 5mg/kg/dia, tendo obtido taxa de resposta como tratamento após quatro semanas, em baixas doses (2 a 5mg/kg/dia) de 54% dos doentes, em oito semanas em 66% deles e em 12 semanas em 73% dos doentes. Houve um ou mais eventos adversos em 23% dos pacientes que receberam baixas doses (2 a 4mg/kg/dia), e em 57% daqueles que receberam doses moderadas (4 a 5mg/kg/dia). Os eventos adversos com o uso da ciclosporina foram dose‐dependentes, mas os principais foram hipertensão arterial e elevação da creatinina sérica em 6,2% com uso de doses baixas e 10,3% com doses moderadas.99 Outros eventos incluíram sintomas gastrintestinais (náuseas, vômito, dor abdominal), cefaleia, hirsutismo, infecções e parestesia, observados em 13,9% dos doentes com baixas doses e em 46,2% naqueles com doses moderadas; os estudos com essas doses foram conduzidos, respectivamente, em menos que 24 semanas e menos que 16 semanas de uso da ciclosporina.99 Há que se ressaltar que o uso prolongado da ciclosporina, mesmo em doses muito baixas (< 2mg/kg/dia), demonstrou ao longo de cinco a 10 anos se relacionar com taxa de filtração glomerular anormal, maior incidência de infecções e malignidades entre os pacientes.99

Dentro da atual abordagem terapêutica proposta pelo guia internacional de urticária, publicado em 2022,74 há, portanto, quatro medicamentos consensuais sobre suas eficácias:53 (i) anti‐histamínicos de segunda geração, com alvo em promover agonismo inverso dos receptores H1 e bloquear os efeitos indesejáveis da histamina; (ii) omalizumabe, que tem como alvo sequestrar a IgE e assim permitir a supressão dos seus receptores nos mastócitos e basófilos, dissociando a IgE ligada a essas células em seu receptor (FcɛRI) e bloqueando a ativação dessas células; (iii) ciclosporina, que inibe de modo geral a ativação das células T e inibe a liberação da histamina dos mastócitos e basófilos; e (iv) glicocorticoides, que têm seu uso contínuo contraindicado, em virtude de seus efeitos adversos, porém são úteis em exacerbações da UCE quando utilizados por ciclos de sete dias ao mês, por não atuarem diretamente nos mastócitos, porém inibindo o recrutamento de eosinófilos da medula óssea para o sangue periférico e tecidos, além de bloquear o afluxo de todas células sanguíneas para o interstício da derme.53

Os novos conhecimentos sobre a patogênese da UCE proporcionaram a descoberta de moléculas (biológicos ou pequenas moléculas), que podem atuar não só nos mastócitos e basófilos, mas no infiltrado celular inflamatório, predominantemente Th2, o qual depende de alarminas (TSLP, IL‐33, IL‐25) produzidas por células epiteliais e endoteliais, que por sua vez levam as células linfoides da imunidade inata tipo 2 (ILC2) a estimularem, com IL‐13 e IL‐5, a ativação dos LTh2, bem como sobre receptores de prostaglandina D2 (CRTH2) que ativam linfócitos, mastócitos e basófilos.53 Receptores que estimulam a ativação, diferenciação e sobrevida dos mastócitos, como o c‐Kit (CD117), são alvo de anticorpos monoclonais como o barzolvolimabe, bloqueando a ação do seu ligante. O stem cell factor (SCF), assim como outros receptores silenciadores da resposta mastocitária e basofílica, como os siglec‐8 (Sialic acid‐binding immunoglobulin‐like lectin‐8) e siglec‐6, têm sido alvos de medicamentos com função de agonistas (anti‐siglec), a fim de inibir a função dessas células.53

Há uma janela de oportunidades para atuar nessa cascata de eventos imunes e inflamatórios, que também em menor monta envolve os LTh17 (por enquanto há relatos de caso com uso do secuquinumabe, um anti‐IL‐17, e tildrakizumabe, um anti‐IL‐23).100,101 Outras medicações biológicas em fase de estudos clínicos de fase II e III, anti‐IgEs, anti‐TSLP, anti‐IL‐5, terão em breve resultados divulgados, além do dupilumabe,102 o qual aguarda registro pelas agências reguladoras como a EMA (União Europeia) e FDA (EUA) para o tratamento da UCE, mas já está aprovado no Japão, Emirados Árabes Unidos e no Brasil para o tratamento da doença. Pequenas moléculas de uso oral, como os inibidores da tirosina quinase de Bruton (via intracelular de ativação de degranulação e síntese de citocinas, nos mastócitos e basófilos, bem como via de estímulo à síntese de anticorpos em células B) representadas pelo remibrutinibe, fenibrutinibe e risalbrutinibe, vêm sendo pesquisados em estudos de fase II e III com resultados promissores.53

A urticária, e em particular a UCE, é doença sobre a qual há franca expansão de conhecimentos nos aspectos fisiopatogênicos, os quais são a base para o desenvolvimento de novos fármacos para seu manejo.

Muitos aspectos genéticos que podem predispor os indivíduos à doença, os fatores exógenos que exercerão papel variável e individual, o reconhecimento dos específicos endótipos, autoalérgico e autoimune, a centralidade da degranulação dos mastócitos, a importante participação de diferentes células e mediadores, compondo diversos mecanismos na patogênese, e biomarcadores estão estabelecidos, mas ainda há lacunas para serem desvendadas.

Os estudos sobre novas substâncias para o tratamento da UCE refletem a multiplicidade das vias patogênicas. Assim que os ensaios clínicos demonstrarem eficácia e segurança, como já ocorreu com o omalizumabe e outros, os esquemas com imunobiológicos e/ou com pequenas moléculas provavelmente serão considerados alternativas aos tratamentos atuais, principalmente nos casos de resistência ao manejo convencional.

A luta pela maior qualidade de vida dos pacientes com UCE é constante, e a ciência está aliada, recordando que as promissoras terapêuticas devem ser acompanhadas pela preocupação da acessibilidade, da correta indicação e do monitoramento clínico.

Nenhum.

Hélio Amante Miot: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Roberta Fachini Jardim Criado: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Paulo Ricardo Criado: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Helena Zenedin Marchioro: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Renan Rangel Bonamigo: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Beatrice Martinez Zugaib Abdalla: Idealização do estudo, escrita e aprovação do texto final.

Paulo Criado: Advisory board – Pfizer, Galderma, Takeda, Hypera, Novartis, Sanofi; Pesquisa clínica – Pfizer, Novartis, Sanofi, Amgen e Lilly; Palestrantre – Pfizer, Abbvie, Sanofi‐Genzyme, Hypera, Takeda, Novartis.

Roberta Fachini Jardim Criado: Advisory board – Pfizer, Takeda, Hypera, Novartis, Sanofi; Pesquisa Clínica – Pfizer, Novartis, Sanofi e Lilly; Palestrantre – Pfizer, Abbvie, Sanofi‐Genzyme, Hypera, Takeda, Novartis.

Hélio Miot: Advisory Board – Johnson & Johnson, L’Oréal, Theraskin, Sanofi e Pfizer; Pesquisa Clínica – Abbvie, Galderma e Merz.

Beatrice Martinez Zugaib Abdalla: Ausência de conflito de interesses.

Helena Marchioro: Advisory Board – Novartis e UCB Pharm; Palestrante – Johnson & Johnson, Novartis e UCB Pharma.

Renan Bonamigo: Ausência de conflito de interesses.

Ana Maria Roselino.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.