A psoríase pustulosa generalizada (PPG) é variante rara, mas grave, da psoríase. É caracterizada por início súbito de eritema disseminado e pústulas superficiais e estéreis que podem coalescer para formar lagos de pus, acompanhadas por febre alta e hiperleucocitose, que podem resultar em morbidade e até mortalidade significativas.1 A PPG tem sido amplamente reconhecida como doença autoimune inflamatória prototípica.2 Fatores hereditários, ambientais, infecciosos e imunológicos têm sido propostos para a etiopatogênese da doença. A infecção é problema comum e uma das principais causas de mortalidade em pacientes com PPG,3 podendo levar a distúrbios imunológicos relacionados à própria doença ou às terapias imunossupressoras.4 As infecções podem ser diagnosticadas por características clínicas e culturas positivas e/ou resposta à antibioticoterapia. No entanto, um grande obstáculo na identificação da presença de infecção em pacientes com PPG é o fato de que as manifestações clínicas da infecção são bastante semelhantes às do surto da doença. Em alguns pacientes, ambas as situações – infecção e exacerbação da doença – podem coexistir, tornando o diagnóstico e a abordagem terapêutica ainda mais desafiadores. A infecção concomitante muitas vezes exige tratamento antibiótico com a redução das doses de imunossupressores; por outro lado, exacerbações da PPG requerem aumento da imunossupressão. Considerando que as terapias para infecção e para exacerbações da PPG são completamente opostas, a detecção de infecções o mais cedo possível em pacientes com PPG é crucial para a tomada de decisão da estratégia de tratamento para prevenir evoluções desfavoráveis. Portanto, um marcador simples que ajudasse a diagnosticar precocemente a infecção bacteriana em pacientes com PPG seria muito útil.

Marcadores biológicos como procalcitonina (PCT) e proteína C‐reativa (PCR) têm sido usados para distinguir as infecções bacterianas de infecções não bacterianas ou surtos da doença em algumas doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, doença de Behçet e púrpura de Henoch‐Schönlein, embora os resultados tenham sido controversos.5–9 A PCT é uma proteína com 116 aminoácidos e um peso molecular de 13 kDa. É a precursora na síntese de calcitonina (CT), um peptídeo regulador de cálcio que desempenha papel vital na homeostase do cálcio.10 Pesquisas anteriores observaram que os níveis séricos de PCT aumentam após a infecção bacteriana; demonstrou‐se que a PCT é um marcador útil para o diagnóstico precoce de infecção bacteriana e para avaliar a gravidade da infecção.11–14 A PCR é proteína de fase aguda, cujos níveis aumentam durante infecções, como pneumonia e sepse, e é produzida predominantemente pelas células do fígado.15,16 No entanto, do ponto de vista dos autores, não existem informações suficientes sobre a importância da PCT e da PCR no diagnóstico de infecção em pacientes com PPG. O objetivo do presente estudo foi comparar as propriedades diagnósticas de PCT e PCR para infecção bacteriana em pacientes com PPG e definir valores de corte adequados para o reconhecimento de infecção bacteriana.

Sabe‐se que pacientes com PPG são imunocomprometidos pela própria doença ou pela terapia imunossupressora concomitante; além disso, as crises podem às vezes imitar infecções, com leucocitose, febre e calafrios.4 A identificação imediata de infecção bacteriana em estágio inicial é muito importante, já que o tratamento etiológico adequado e a prevenção de terapia antimicrobiana desnecessária podem não apenas reduzir a morbidade, a mortalidade e os custos aos pacientes, como também reduzir o surgimento de bactérias resistentes a antibióticos. A cultura microbiológica leva no mínimo 24‐48 horas; além disso, culturas negativas não excluem a presença de infecção.18 Portanto, há uma necessidade óbvia de biomarcadores mais específicos de infecções bacterianas em pacientes com PPG.

A PCT, precursora do hormônio calcitonina, é produzida pelas células C da glândula tireoide ou pelas células neuroendócrinas do pulmão ou intestino em resposta a citocinas como a interleucina‐6 (IL‐6) e o fator de necrose tumoral‐alfa (TNF‐α); no sangue de pessoas saudáveis, os níveis de PCT são baixos.19,20 O nível de PCT aumenta sensivelmente durante infecções bacterianas, atingindo um platô entre 12 e 48 horas; após esse período, o nível de PCT diminui se o estímulo parar. Níveis baixos são detectados durante infecções virais ou condições febris não infecciosas.21,22 A PCR, sintetizada pelo fígado, é uma das proteínas de inflamação da fase aguda, cuja concentração inicial em indivíduos saudáveis é inferior a 1mg/L. O nível de PCR sérica aumenta seis a oito horas após a estimulação por IL‐6, com uma meia‐vida de 20 a 24 horas.23

O presente estudo demonstrou que os níveis de PCT e PCR dos pacientes com PPG no grupo com infecção foram significativamente maiores do que os do grupo sem infecção, sugerindo que tanto a PCT quanto a PCR podem ser usadas para diferenciar uma possível infecção bacteriana de uma exacerbação da PPG, o que foi confirmado pelo cálculo das AUC ROC. Com base nas AUC ROC, PCT (AUC=0,896) e PCR (AUC=0,748) tiveram um desempenho igualmente bom (p=0,051) na diferenciação entre infecção bacteriana e não bacteriana em pacientes com PPG. Os valores de corte que apresentaram a melhor combinação de sensibilidade e especificidade, usando os métodos laboratoriais indicados, foram de 1,50 ng/mL para PCT e 46,75mg/dL para PCR. Quanto a esses limiares, a PCR apresentou melhor sensibilidade (91,7%) do que a PCT (75%), mas a especificidade diagnóstica da PCT (100%) foi superior à da PCR (42,9%). Ambos os testes geraram altos VPP (94,5% para PCT e 96,6% para PCR). Portanto, esses valores de corte devem ser usados para descartar infecção bacteriana. Em consonância com os achados de registros anteriores,24,25 o estudo atual indicou que a especificidade diagnóstica da PCT na detecção de infecção bacteriana é superior à PCR em pacientes com PPG. Isso pode ser atribuído ao fato, comprovado em estudos anteriores, de que a PCT parece não ser influenciada por infecções virais, distúrbios autoimunes ou alérgicos, imunossupressores ou esteroides.26–28 No entanto, a PCR é um biomarcador de inflamação e não de infecção. Seu nível aumenta na maioria dos casos patológicos associados à inflamação, como infecções bacterianas/virais, traumas, crises de doenças sistêmicas e período pós‐cirúrgico, entre outros.29

Para “incluir” completamente pacientes com infecção bacteriana, os pontos de corte que apresentaram 100% de sensibilidade foram> 0,115 ng/mL para PCT e> 31,67mg/dL para PCR; esses valores foram maiores que os valores de referência da PCT (0,05 ng/mL) e PCR (3mg/dL) para previsão de infecção suspeita na prática clínica. Portanto, é possível que os valores de referência de PCT e PCR, aplicados à previsão de provável infecção na maioria dos casos clínicos, possam não ser adequados para pacientes com PPG. No entanto, deve‐se considerar a possibilidade de baixas especificidades (42,3% para PCT; 40,4% para PCR) e altas taxas de falsos positivos se os valores de corte de PCT e PCR com 100% de sensibilidade forem usados como marcadores para o diagnóstico de infecção bacteriana.

A literatura apresenta controvérsias em relação à correlação entre PCT ou PCR e idade na população infectada ou não infectada; o presente estudo indicou que PCT/PCR estavam moderadamente (r> 0,5) positivamente correlacionadas com a idade no grupo com infecção, mas não no grupo sem infecção (r <0,5).27,30–32 Nos presentes resultados, é importante destacar que tanto no grupo com infecção quanto no sem infecção observou‐se uma correlação positiva entre os níveis de PCR e PCT; os valores de corte de PCR e PCT para diferenciar a infecção bacteriana da exacerbação da PPG são maiores do que os de outras doenças autoimunes. Isso pode ser parcialmente explicado pelo fato de que algumas citocinas, incluindo a IL‐6, podem ser induzidas pela resposta imune de Th2da PPG, que pode estimular simultaneamente os níveis de síntese de PCT e PCR.33 A presente pesquisa também mostrou que, apenas no grupo sem infecção, PCT e PCR estavam positivamente correlacionadas com a contagem de leucócitos e a relação de neutrófilos, respectivamente. Estudos anteriores indicaram que a superregulação de leucócitos e neutrófilos são as respostas do corpo à inflamação sistêmica causada pela PPG.34 As correlações positivas entre PCR/PCT e contagem de leucócitos ou razão de neutrófilos no grupo sem infecção podem refletir tal possibilidade; assim, PCR e PCT (sem infecção), indiretamente influenciados por mediadores inflamatórios (incluindo TNF‐α e IL‐6, entre outros) poderiam ser considerados biomarcadores de inflamação na PPG. Se o paciente sofria de uma infecção concomitante, o aumento da PCR poderia ativar a via metabólica complementar clássica e se ligar às bactérias, com subsequente ativação da citotoxicidade mediada por leucócitos; assim, presume‐se que as correlações entre PCR e contagem de leucócitos/neutrófilos na condição anterior não infectada possam ser alteradas.35 Por sua vez, a PCT, que poderia ser diretamente influenciada pelas endotoxinas e lipopolissacarídeos bacterianos, não estava mais correlacionada com a contagem de leucócitos ou a relação de neutrófilos.36 Por outro lado, estudos anteriores apontaram que a PCT é produzida por diferentes tipos de células (incluindo células C da tireoide, células neuroendócrinas e células mononucleares do sangue periférico e tecidos do parênquima, entre outras) em condições fisiológicas e patológicas.37–39 No entanto, não se conhece o local da produção de PCT na PPG, nem a existência de alguma relação com os leucócitos. Além disso, não está claro se o aumento da PCT é meramente um epifenômeno ou se está relacionado à patogênese da PPG. PCR (tanto no grupo com infecção quanto no grupo sem infecção) e PCT (apenas no grupo com infecção) estavam positivamente correlacionadas com a temperatura corporal; no entanto, os resultados sobre as correlações entre PCR/PCT e temperatura corporal ainda não podem ser explicados. Portanto, mais estudos precisam ser realizados.

O presente estudo tem algumas limitações. Em primeiro lugar, seu desenho retrospectivo pode ter gerado viés de seleção. Em segundo lugar, os pacientes foram alocados para o grupo com infecção com base na cultura positiva de patógenos; portanto, existe a possibilidade de um resultado de cultura falso negativo. Quatro pacientes apresentavam suspeita clínica de infecção local, mas suas culturas foram negativas; todos esses quatro casos ambíguos foram excluídos do estudo, visando eliminar essa limitação. As técnicas de medição e os critérios diagnósticos para infecção utilizados neste estudo foram consistentes em todos os participantes. Por fim, a população amostral deste estudo foi reduzida, devido à raridade da PPG e dos critérios rígidos de exclusão adotados; o número insuficiente de pacientes em alguns subgrupos de análise dificultou a obtenção de conclusões robustas. Porém, tanto quanto é do conhecimento dos autores, não há relatos sobre as propriedades diagnósticas de PCT e PCR para infecção bacteriana em pacientes com PPG. Mais estudos, envolvendo um maior número de casos, se fazem necessários.

No presente estudo, tanto a PCT quanto a PCR demonstraram ter a capacidade de diferenciar a infecção bacteriana das exacerbações da PPG. Os valores de referência de PCT e PCR aplicados à predição de infecção bacteriana na maioria dos casos clínicos podem não ser adequados para pacientes com PPG. Observou‐se uma correlação positiva entre os níveis de PCR e PCT, e os valores de corte de PCR e PCT para diferenciar a infecção bacteriana da exacerbação da PPG são maiores do que os de outras doenças autoimunes. Com base nas AUC ROC, PCT e PCR tiveram um desempenho igualmente bom na diferenciação entre infecção bacteriana e não bacteriana em pacientes com PPG. A PCR apresentou melhor sensibilidade diagnóstica que a PCT; no entanto, a especificidade da PCT foi superior à da PCR.

O estudo foi apoiado pelo Projeto de Pesquisa Clínica e Transformação Chave da Sichuan Academy (2016LZ02) e a Fundação Especial para Jovens Cientistas (2016QN15) da Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People's Hospital.

Siyu Wang: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Zhen Xie: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; obtenção, análise e interpretação dos dados; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Zhu Shen: Análise estatística; aprovação da versão final do manuscrito; concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados; revisão crítica da literatura; revisão crítica do manuscrito.

Nenhum.