Prurigo nodular (PN) é doença inflamatória cutânea crônica e debilitante, caracterizada por prurido persistente, lesões nodulares pruriginosas firmes e evidências de coceira frequente, como escoriações e liquenificação. É considerado doença relativamente incomum, afetando 72 em cada 100.000 pessoas nos EUA, principalmente adultos de meia‐idade a idosos, mulheres e indivíduos de ascendência africana.1,2 A condição também pode afetar a saúde mental e emocional dos pacientes, estando fortemente associada a problemas de saúde mental, incluindo depressão, ansiedade e inclinações a automutilação ou pensamentos suicidas.3

A patogênese do PN tem sido associada a intensa resposta inflamatória na pele, com densos infiltrados dérmicos e mediadores de liberação celular, como a interleucina (IL)‐13, outras citocinas e neuropeptídeos, que contribuem para a inflamação e o prurido intenso. A desregulação neural também é evidente, com aumento da inervação dérmica e elevação da densidade do receptor do fator de crescimento nervoso (NGFR) e PGP‐9.5. Ao mesmo tempo, a epiderme carece de fibras positivas para NGFR e apresenta redução das fibras de PGP‐9.5, provavelmente pelo ato repetitivo de coçar. Neuropeptídeos desregulados, incluindo níveis elevados de substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), contribuem ainda mais para a patogênese do PN. A substância P ativa os receptores da neurocinina‐1, enquanto o CGRP induz a inflamação neurogênica, regula eosinófilos e mastócitos, interrompe a expressão do receptor opioide e intensifica o prurido.4,5

Os tratamentos para PN são limitados. Dupilumabe e o recentemente aprovado nemolizumabe são os únicos tratamentos sistêmicos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.6,7 Outras intervenções farmacológicas disponíveis são off‐label, embora haja variação notável nos regimes de tratamento, objetivos terapêuticos e segurança/eficácia. A IL‐31, uma citocina que provoca sensação de prurido, está significantemente aumentada em pacientes com PN em comparação com indivíduos saudáveis; portanto, o bloqueio da IL‐31 apresenta estratégia terapêutica altamente promissora para o tratamento da doença.5,7

O nemolizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado, interrompe a IL‐31 ligando‐se à subunidade α do receptor de IL‐31 e bloqueando a sinalização de ativação do receptor. Isso reduz as respostas imunes do tipo 2 no PN, aliviando a inflamação e os sintomas subjacentes à doença.8 Estudos clínicos atuais demonstraram melhoras significantes em lesões cutâneas, prurido e distúrbios do sono com o tratamento com nemolizumabe.1,9,10

Uma metanálise de rede anterior avaliou a eficácia das opções de tratamento para PN, incluindo nemolizumabe, embora tenha incorporado apenas um ensaio clínico randomizado (ECR) avaliando nemolizumabe.11 Nilforoushzadeh et al. conduziram uma revisão sistemática sobre inibidores da IL‐31 para o tratamento do PN, mas não realizaram metanálise para fornecer estimativa mais precisa do tamanho do efeito e incluíram uma gama mais ampla de desenhos de estudo, como estudos de coorte.12 Embora esses estudos tenham fornecido informações valiosas sobre a eficácia e a segurança do nemolizumabe, é necessária uma síntese abrangente dos dados mais recentes disponíveis para melhor compreender os benefícios e riscos desse agente em pacientes com PN. Nossa metanálise preenche essa lacuna ao incluir três ECR de alta qualidade, propiciando avaliação mais precisa da eficácia e da segurança do nemolizumabe no tratamento do PN. Ao concentrar‐se exclusivamente em ECR, os autores fornecem compreensão mais clara e baseada em evidências dos benefícios e riscos do tratamento, crucial para orientar a prática clínica e pesquisas futuras.

Portanto, esta metanálise visa revisar e sintetizar sistematicamente as evidências disponíveis sobre a eficácia e a segurança do nemolizumabe em pacientes com PN.

Esta revisão sistemática e metanálise foram conduzidas de acordo com os protocolos estabelecidos pela Colaboração Cochrane e aderiram às diretrizes descritas no Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses (PRISMA). O protocolo do estudo foi pré‐registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) sob o número de identificação CRD42024626990.

Esta revisão sistemática e metanálise de três ECR, incluindo 630 pacientes, comparou nemolizumabe com placebo para PN. Os principais achados foram: 1) o nemolizumabe melhorou significantemente o prurido, com maiores reduções na Peak Pruritus Numerical Rating Scale nas semanas 4, 12 e 16, maiores taxas de sucesso de AGI na semana 12 e resultados superiores em lesões curadas PAS> 75% na semana 16; 2) embora não tenham sido observadas diferenças significantes na incidência de EA gerais ou EAG entre os grupos, o nemolizumabe reduziu significantemente a neurodermatite em comparação ao placebo. Outros resultados de segurança não mostraram diferenças substanciais, reforçando o perfil de segurança favorável do nemolizumabe.

O nemolizumabe é anticorpo monoclonal que tem como alvo o receptor A da IL‐31 (IL‐31RA).13 A IL‐31, uma citocina associada ao prurido e à fisiopatologia do PN, é crucial na inflamação cutânea da célula T‐helper 2, promovendo a produção de IL‐4 e IL‐13. Além disso, a IL‐31 desencadeia a sensação de prurido no sistema nervoso periférico por meio da interação com as fibras nervosas sensoriais. Ao inibir a IL‐31, o nemolizumabe interrompe o ciclo de prurido‐coçar, induzido pelo sistema neuroimune, suprime a inflamação, melhora a função epitelial e fortalece a barreira cutânea. O nemolizumabe também demonstrou suprimir a proliferação de queratinócitos após o tratamento.8,14

O tratamento do PN com prurigo é determinado pela gravidade da doença. PN leve é tipicamente tratado com tratamentos tópicos, como corticosteroides, inibidores de calcineurina e anti‐histamínicos. No entanto, PN moderado a grave frequentemente requer intervenções sistêmicas em virtude do impacto significante na qualidade de vida e da resposta frequentemente inadequada apenas às terapias tópicas.15 Nos ensaios clínicos incluídos no presente estudo, apenas pacientes com PN moderado a grave foram incluídos, destacando que o nemolizumabe é mais eficaz para indivíduos com esse nível de gravidade.

Nemolizumabe (Nemluvio®) foi aprovado pela FDA para injeção subcutânea no tratamento de adultos com PN.6 Ele é recomendado apenas para administração subcutânea. Para adultos com peso <90kg, a dose inicial é de 60mg (administrada em duas injeções de 30mg), seguida de 30mg a cada quatro semanas; para adultos com peso ≥ 90kg, a dose inicial é de 60mg (administrada em duas injeções de 30mg), seguida de 60mg a cada quatro semanas.16

Esse medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao nemolizumabe‐ilto ou a qualquer um dos excipientes. Dados sobre seu uso durante a gravidez ou amamentação são insuficientes. No entanto, foi detectado no leite materno de macacos após doses subcutâneas de até 25mg/kg, uma vez a cada duas semanas, durante a organogênese até o parto. Além disso, a segurança e a eficácia do nemolizumabe (Nemluvio®) não foram estabelecidas em pacientes pediátricos, estando aprovado apenas para adultos> 18 anos, com dados limitados sobre indivíduos com 65 anos ou mais.16,17

Nesta metanálise, resultados de eficácia superiores foram observados no grupo nemolizumabe em comparação ao placebo na semana 16, incluindo redução significante do prurido e maiores taxas de sucesso da AGI. Diferenças estatisticamente significantes foram evidentes para a redução do prurido já na semana 4, com o nemolizumabe apresentando melhora considerável. Na semana 12, os pacientes que receberam placebo alcançaram pontuação PAS> 75 maior, mas na semana 16 as taxas de sucesso favoreceram o nemolizumabe.

Os achados do presente estudo corroboram o uso de nemolizumabe como opção de tratamento eficaz e segura para PN, em linha com pesquisas anteriores sobre produtos biológicos que visam a via da IL‐31. Por exemplo, Sofen et al. demonstraram eficácia semelhante com vixarelimabe, outro inibidor da IL‐31.18 Uma metanálise em rede comparando diferentes tratamentos para PN com placebo, incluindo vixarelimabe, dupilumabe, serlopitante, nalbufina e nemolizumabe, mostrou que o nemolizumabe tem potencial para melhorar o prurido e as lesões cutâneas em pacientes com PN.11 Embora o dupilumabe seja considerado excelente escolha para o tratamento do PN, o nemolizumabe parece apresentar melhores resultados na redução da extensão e da gravidade das lesões cutâneas. Além disso, Brooks et al., em revisão sobre nemolizumabe, demonstraram que, quando comparado ao dupilumabe, o nemolizumabe apresenta desempenho semelhante, enfatizando ainda mais seu potencial como opção de tratamento essencial.14

Além disso, a análise dos desfechos adversos não revelou diferenças significantes na incidência geral de EA ou EAG, indicando dados de segurança favoráveis para o nemolizumabe. Embora edema periférico e piora do eczema tenham sido observados nos ensaios Olympia 1 e Olympia 2 e no estudo de Stander et al., bem como em outros estudos que investigaram dermatite atópica, a presente metanálise não mostrou diferença significante entre os grupos.1,9,10,19–22

No presente estudo, o nemolizumabe demonstrou redução significante na neurodermatite em comparação ao placebo. Isso pode ser explicado pelas características comuns entre a neurodermatite, também conhecida como líquen simples crônico, e o PN. Ambas as condições são caracterizadas por hiperplasia epidérmica, ortoceratose e hipergranulose, resultantes do ato de coçar e fricção repetitivas na pele.23 O nemolizumabe, ao atuar em vias específicas de prurido e respostas inflamatórias, interrompe esse ciclo de coceira e coçar, reduzindo o prurido.13

Esta metanálise apresenta vários pontos fortes, incluindo o desenho rigoroso dos ensaios incluídos, que foram randomizados, controlados por placebo e duplo‐cegos, e resultados consistentes que aumentam a confiabilidade dos resultados. No entanto, existem algumas limitações. Uma delas é a variabilidade na duração do tratamento, visto que Ständer et al. relatam resultados apenas em até 12 semanas e fornecem menos medidas de desfecho em comparação com outros ensaios. Essa inconsistência representa um desafio para análises estatísticas robustas. Além disso, os períodos de seguimento nos estudos incluídos são relativamente curtos, restringindo a capacidade de avaliar o manejo da doença em longo prazo, o que é crucial dada a natureza crônica do PN. Para abordar essas limitações, pesquisas futuras devem priorizar períodos de seguimento mais longos para melhor avaliar a eficácia em longo prazo e a efetividade contínua do nemolizumabe.

Outra limitação são os tamanhos amostrais relativamente pequenos nos estudos incluídos. Embora as comparações controladas por placebo sejam valiosas, a falta de comparações diretas com outros biológicos limita a capacidade de posicionar o nemolizumabe precisamente dentro do cenário terapêutico mais amplo. Além disso, todos os três ensaios incluídos foram patrocinados pela indústria, levantando preocupações sobre o potencial relato seletivo, em que resultados positivos podem ser enfatizados e resultados negativos ou inconclusivos podem ser subnotificados ou não publicados. Em virtude do número limitado de estudos, a avaliação formal do viés de publicação, como análise de gráfico de funil ou teste estatístico, não foi realizada. Tais análises normalmente não são confiáveis com tamanho amostral pequeno, pois não têm o poder estatístico necessário para detectar viés.24

Apesar desses desafios, esta revisão sistemática e metanálise oferece uma visão geral abrangente das evidências mais robustas sobre o uso de nemolizumabe no tratamento do PN.

A presente metanálise fornece fortes evidências da eficácia de nemolizumabe no tratamento do PN, demonstrando melhoras significantes na redução do prurido, taxas de sucesso de AGI e PAS> 75%. Além disso, o perfil de segurança de nemolizumabe foi favorável, sem diferença significante na incidência de EA ou EAG em comparação ao placebo. Esses achados corroboram o uso de nemolizumabe como opção de tratamento eficaz e segura para PN.

Nenhum.

Ana Carolina Putini Vieira: Concepção e planejamento do estudo; revisão crítica da literatura; obtenção, análise e interpretação dos dados; elaboração e redação do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Maria Antônia Costa Cruz Akabane: Obtençãp, análise e interpretação dos dados; análise estatística; elaboração e redação do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Gianna Carolinne Graff Caletti: Revisão crítica da literatura; aprovação da versão final do manuscrito.

Kélen Klein Heffel: Obtenção, análise e interpretação dos dados; aprovação da versão final do manuscrito.

Amanda Tauana Oliveira e Silva: Concepção e planejamento do estudo; elaboração e redação do manuscrito; participação efetiva na orientação da pesquisa; revisão crítica do manuscrito; aprovação da versão final do manuscrito.

Não se aplica.

Os autores não têm conflito de interesses diretamente relevantes para o conteúdo deste artigo.

Luciana P. Fernandes Abbade.