O melanoma cutâneo é um dos cânceres de pele mais agressivos, caracterizado por seu alto potencial metastático e risco significante de mortalidade. Apesar dos avanços na detecção e tratamento precoces, a metástase a distância continua sendo fator crítico que influencia o prognóstico, frequentemente levando a desfechos de sobrevida insatisfatórios. A identificação desses fatores de risco é crucial para aprimorar a estratificação dos pacientes, otimizar as estratégias de vigilância e desenvolver abordagens terapêuticas direcionadas para mitigar o impacto devastador da doença metastática.1

As diretrizes atuais estabelecidas pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC) enfatizam a importância da espessura de Breslow como o fator prognóstico mais importante para o tumor primário, e presença de ulceração também servindo como fator prognóstico independente.2 No entanto, a investigação de critérios adicionais que possam predizer o prognóstico do paciente tornou‐se cada vez mais importante com os recentes avanços no tratamento do melanoma. Estudos recentes demonstraram que diversos parâmetros, como idade do paciente, sexo, localização anatômica do tumor, subtipo histológico e características histopatológicas específicas, estão intimamente associados à metástase a distância e à sobrevida global (SG).3–9 No entanto, a heterogeneidade nos resultados dos estudos na literatura enfatiza que o risco de metástase a distância no melanoma varia de acordo com a região geográfica, etnia, desenho do estudo e populações de pacientes, destacando a necessidade de avaliações de risco e modelos prognósticos específicos para cada população.

Há um número limitado de estudos de desfechos clínicos e prognósticos relatados na Turquia e, até o momento, nenhum estudo de seguimento de longo prazo abordou especificamente pacientes com melanoma em estágio inicial. Este estudo tem como objetivo investigar fatores clínicos, demográficos e histopatológicos associados à metástase a distância em uma coorte de pacientes turcos com melanoma cutâneo em estágio inicial. Espera‐se que os resultados forneçam novas informações e contribuam para o desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas para essa população.

O presente estudo investigou os parâmetros preditivos para metástase a distância em melanoma cutâneo em estágio inicial em uma coorte de pacientes turcos acompanhados por 20 anos em ambiente dermatológico de um hospital universitário de referência para progressão da doença metastática. Os achados identificaram o aumento da idade, maior espessura de Breslow, ulceração e ILV como fatores de risco independentes para o desenvolvimento de metástases a distância.

As características clinicopatológicas do melanoma cutâneo em pacientes turcos foram analisadas pela primeira vez em uma clínica de oncologia por Taş et al., em 2006. Nesse estudo, que incluiu um total de 475 pacientes em estágios de doença localizados, regionais e avançados, fatores como o subtipo histológico nodular, maior espessura de Breslow, invasão extensa, presença de ulceração, estágio avançado, recorrência, sexo masculino, idade avançada, recorrência visceral e alta atividade mitótica foram associados à sobrevida global ruim no melanoma localizado.10 Nos anos subsequentes, as descobertas diferiram dos resultados anteriores, e os autores relataram que, embora a ILV estivesse associada à doença metastática, a regressão, a idade do paciente, a localização do tumor e o subtipo histológico de MLA não estavam.3,5,9–14 Também há várias diferenças entre os achados do presente estudo e os de estudos anteriores. Isso provavelmente se deve ao fato de que estudos anteriores excluíram certos subtipos de melanoma, como MLM, e incluíram pacientes em todos os estágios da doença que foram acompanhados em clínicas de oncologia. Além disso, marcadores prognósticos como espessura de Breslow, ulceração, regressão e ILV foram frequentemente avaliados não apenas em pacientes em estágio inicial, mas também naqueles diagnosticados em estágios avançados ou metastáticos.10–16

Em estudos globais, uma coorte brasileira identificou sexo masculino, subtipo clínico e histológico nodular, espessura de Breslow> 4mm e ulceração histológica como fatores prognósticos para metástase de melanoma.17 Da mesma maneira, um estudo coreano relatou que o subtipo histológico nodular, a ulceração e o aumento da espessura de Breslow foram preditores significantes de disseminação metastática em melanoma cutâneo primário.18 Um estudo taiwanês com foco em melanomas cutâneos em estágios I e II demonstrou que a espessura tumoral> 4mm e a presença de ulceração foram fatores de risco independentes para disseminação hematogênica.19 Outro estudo de Taiwan descobriu que sexo masculino, ILV e status LN positivo foram indicadores prognósticos tanto para recorrência locorregional quanto para metástase a distância.20 Nos EUA, um estudo relatou que, entre pacientes com doença localizada e regional, o risco relativo de mortalidade específica por melanoma aumentou com o avanço da idade no diagnóstico, sendo esse efeito mais pronunciado em mulheres do que em homens.21 Por fim, uma metanálise recente que investigou fatores clínicos e histológicos associados à metástase a distância no melanoma constatou que sexo masculino, localização na cabeça e pescoço (em comparação com o tronco), subtipos MN e MLM (em comparação com melanoma de disseminação superficial – MDS), aumento da espessura de Breslow, ulceração e ILV foram todos significantemente associados a maior risco de metástase a distância. Por outro lado, a presença de regressão foi identificada como preditor negativo da disseminação metastática a distância.9 A presença de resultados divergentes não apenas em estudos nacionais, mas também internacionais, destaca a importância da realização de pesquisas em diversos cenários clínicos e em diferentes populações étnicas e geográficas, a fim de aprimorar a base de evidências em relação à progressão e ao prognóstico do melanoma em estágio inicial.

Na presente coorte, a idade foi o único preditor demográfico independente de metástase a distância. Esse risco aumentou significantemente, particularmente em indivíduos com mais de 40 anos. Embora a maior taxa de metástase tenha sido observada na faixa etária de 40 a 60 anos (32,7%), a faixa etária> 60 anos apresentou HR mais alto (3,63 vs. 3,52), sugerindo início mais precoce da metástase nessa população. Esses achados indicam que a idade avançada pode estar associada a curso mais agressivo da doença ou à vigilância imunológica reduzida. Nos estudos de Taş et al., vários limiares de idade, como <40, 40‐60, ≥ 50, ≥ 60 e ≥ 75 anos, foram usados para avaliar metástase e SG. Enquanto alguns estudos não encontraram impacto da idade no prognóstico, outros associaram idade avançada a desfechos piores.3,10–16 Numerosos estudos demonstraram que tumores em pacientes idosos apresentam maior espessura de Breslow e maior prevalência de ulceração e ILV, todos indicadores prognósticos estabelecidos de doença agressiva e risco elevado de metástase a distância.6,7,10 Os mecanismos subjacentes às diferenças no comportamento do melanoma relacionadas à idade não são totalmente compreendidos, mas podem envolver uma combinação de fatores biológicos e clínicos. Estes incluem o declínio da eficiência do sistema imunológico associado ao envelhecimento, prejudicando a capacidade do corpo de eliminar células malignas; a exposição cumulativa à radiação ultravioleta ao longo do tempo, levando a maior carga mutacional e maior instabilidade genômica nas células do melanoma; a diminuição da melanina relacionada à idade, pigmento que pode inibir a proliferação de células do melanoma; e atrasos no diagnóstico em virtude do acesso reduzido a cuidados de saúde ou diferenças nas práticas de vigilância da pele em pacientes idosos.22–24

A espessura de Breslow mede a profundidade da invasão tumoral e serve como indicador confiável da probabilidade de disseminação metastática e SG. O papel da espessura de Breslow no prognóstico do melanoma foi bem documentado em estudos populacionais globais e turcos.10,17,18 No estudo de Taş et al., a espessura de Breslow de> 2mm foi considerada fator de prognóstico ruim para SG e também previu tempo menor para recidiva em pacientes em estágios I–II.5,10,15 Por outro lado, os resultados de outro estudo dos mesmos autores revelaram que a espessura de Breslow não teve impacto na sobrevida livre de recidiva ou SG em pacientes idosos.3 Na população do presente estudo, a espessura de Breslow> 2mm foi significantemente associada à metástase a distância no melanoma em estágio inicial. Na análise da curva ROC, descobriu‐se que o valor de corte ideal é 2,73mm, com sensibilidade de 69% e especificidade de 71%. Embora qualquer ponto de corte deva ser interpretado com cautela e as decisões clínicas em pacientes com melanoma cutâneo em estágio inicial devam, idealmente, ser baseadas em múltiplos critérios de seleção, o uso de dados de seguimento de longo prazo e a determinação de um valor de corte de Breslow ideal podem servir como referência inicial para identificar pacientes com maior risco de desenvolver metástases a distância ou para selecionar candidatos à terapia adjuvante na prática clínica.

Além da profundidade de Breslow, a ulceração emergiu como outro fator prognóstico crítico para o risco de metástase a distância, conferindo risco 3,05 vezes maior na análise multivariada. Também foi identificada como preditor de metástase de LN. A erosão ou destruição da epiderme sobrejacente ao tumor geralmente reflete biologia tumoral mais agressiva e é indicativa de pior prognóstico. Análises de pacientes com metástases de LN mostraram que a ausência de ulceração no tumor primário está associada a prognóstico mais favorável. Na literatura, a ulceração também foi identificada como forte preditor de metástase de LN e tem importância na seleção de pacientes para BLNS.25 Na oitava edição do sistema de estadiamento de melanoma da AJCC, a ulceração é considerada o único parâmetro histopatológico que determina o estadiamento do tumor, além da espessura de Breslow.2

Neste estudo, a ILV foi o preditor histopatológico independente mais forte de metástase a distância, demonstrando risco 4,20 vezes maior na análise multivariada. As evidências existentes sugerem que a invasão de células de melanoma em vasos linfáticos ou sanguíneos fornece uma via para as células tumorais acessarem a circulação, facilitando sua disseminação para locais distantes e a formação de tumores metastáticos.22 O papel definitivo e prognóstico da ILV no melanoma cutâneo localizado foi associado a pior SG em estudos anteriores conduzidos na Turquia, semelhantes aos achados observados em países ocidentais.9,23 Em uma metanálise de fatores histológicos associados à metástase a distância, a ILV foi identificada como forte fator de risco para metástase a distância, com HR comparável ao da ulceração (2,86 vs. 2,05), sugerindo o potencial para uma aplicabilidade mais ampla desses resultados.9

Embora a localização do tumor não tenha sido fator prognóstico independente na análise multivariada, ela influenciou os padrões metastáticos na análise univariada. Melanomas localizados nas extremidades foram associados a risco significantemente menor de metástase a distância em comparação com aqueles no tronco, cabeça e pescoço ou áreas acrais. Estudos anteriores indicaram que melanomas de extremidades desenvolvem predominantemente recorrências locorregionais, enquanto melanomas axiais tendem a progredir principalmente com recorrências a distância.4 Foi sugerido que melanomas que surgem em áreas cronicamente expostas ao sol, como as extremidades, podem exibir aumento da pigmentação pela melanina, o que está associado a um comportamento biológico mais favorável e potencial metastático reduzido.26 No entanto, essa hipótese não explica suficientemente o risco metastático agressivo observado em melanomas de cabeça e pescoço, que também são cronicamente expostos ao sol. Nessa análise detalhada, melanomas de cabeça e pescoço foram identificados como o subtipo mais comum e o mais precoce a desenvolver metástases a distância. Entre os outros subtipos, os melanomas de tronco apresentaram maior frequência de metástase em comparação aos melanomas acrais (29,4% vs. 26,3%); no entanto, os HRs sugeriram que os melanomas acrais podem desenvolver metástases mais precocemente do que os melanomas de tronco (4,05 vs. 3,69). Nos estudos conduzidos por Taş et al., a localização do tumor geralmente não afetou o prognóstico; no entanto, em um de seus estudos, eles relataram que os melanomas de couro cabeludo estavam associados a sobrevida mais baixa em comparação com melanomas em outros locais.10,12,15 Estudos recentes sugeriram que a localização anatômica do melanoma primário também pode desempenhar um papel nas diferenças relacionadas à idade no risco metastático. Melanomas localizados no tronco e nas extremidades inferiores têm sido associados a maior risco de doença metastática em pacientes mais velhos, em comparação com aqueles localizados na cabeça e no pescoço.27 Embora esses achados sejam conflitantes, eles destacam a importância de considerar a localização anatômica na predição de risco, e estudos adicionais com amostras maiores são necessários para esclarecer essas associações.

O subtipo histológico do melanoma também afetou os padrões metastáticos no presente estudo, com MDS e MLM associados a melhor prognóstico em comparação com MN e MLA. MLM apresentou a menor frequência e o início mais tardio de metástase, enquanto MN e MLA exibiram o maior risco e a progressão mais rápida para metástase, respectivamente. A taxa relativamente baixa de metástase observada em MLM pode ser atribuída ao seu curso de progressão caracteristicamente lento e crônico. Embora o alto potencial metastático do MN seja bem conhecido, as implicações prognósticas de MLA e melanomas plantares têm sido relatadas de modo variável na literatura. Apesar de suas características agressivas, estudos anteriores não encontraram correlação com envolvimento linfonodal, recorrência, metástase a distância ou desfechos de sobrevida ruins.13,14 No entanto, uma metanálise recente identificou o subtipo histológico do tumor como forte preditor de metástase, com MN, MLM e MLA mostrando probabilidade aumentada de desenvolver metástase a distância em comparação com MDS (HR: 2,51, 1,87 e 1,47, respectivamente). Notavelmente, constatou‐se que a redução na sobrevida livre de metástases a distância estava associada apenas à MLA.9 Ainda não se sabe se essas diferenças refletem uma variação biológica real ou se são influenciadas por outros fatores, como diagnóstico e tratamento tardios devido à localização anatômica, ou pelos efeitos da pressão crônica e do trauma no comportamento tumoral. No entanto, as evidências disponíveis sugerem que as células inflamatórias e outros componentes do microambiente tumoral podem influenciar a capacidade das células cancerígenas de escapar da vigilância imunológica, promover a angiogênese e facilitar a invasão da vasculatura.13,14

Este estudo apresenta certas limitações. O delineamento retrospectivo e a dependência de um conjunto de dados de um único centro podem limitar a generalização dos achados. Além disso, embora a população do estudo represente uma coorte turca, o tamanho relativamente pequeno da amostra pode não capturar totalmente a variabilidade entre populações geográficas ou étnicas mais amplas. Por outro lado, os pontos fortes deste estudo incluem seu período de seguimento de longo prazo, coleta de dados abrangente e critérios de exclusão rigorosos, que garantiram uma coorte homogênea de pacientes com melanoma em estágio inicial. Para avaliar a adequação da amostra para análise multivariável, foi realizado cálculo de poder post‐hoc com base nas taxas de metástase observadas, e o poder superior a 85% confirmou que a amostra era suficiente para o estudo. Ao incluir todos os dados completos, buscou‐se reduzir o viés de informação e controlar os efeitos de confusão usando a análise de regressão multivariada de Cox. Além disso, que seja de conhecimento dos autores, este estudo é o primeiro a investigar o valor preditivo de dados clínicos, demográficos e histopatológicos sobre metástase a distância em pacientes turcos com melanoma cutâneo em estágio inicial.

Em conclusão, embora cada parâmetro possa ter significado prognóstico individualmente, o presente estudo identificou o aumento da idade, maior espessura de Breslow, ulceração e ILV como fatores de risco independentes para metástase a distância em melanoma cutâneo em estágio inicial. Notavelmente, o risco foi significantemente maior em indivíduos com mais de 40 anos e naqueles com espessura de Breslow> 2,73mm. No entanto, estudos adicionais nessa população são necessários para validar esses achados, apoiar sua integração à prática clínica e, em última análise, melhorar os resultados dos pacientes.

Os dados do estudo podem ser compartilhados mediante solicitação razoável.

Os autores confirmam que as políticas éticas da resvista, conforme descritas na página de diretrizes para autores da revista, foram respeitadas. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Local, seguindo as diretrizes estabelecidas pela Declaração de Helsinque (número de referência: 2025/03‐05, data: 22/01/2025).

Esta pesquisa não recebeu nenhum suporte financeiro específico de nenhuma agência de financiamento dos setores público, comercial ou sem fins lucrativosNenhum.

Ozlem Ozbagcivan: Aprovação da versão final do manuscrito, revisão crítica da literatura, obtenção, análise e interpretação dos dados, participação efetiva na orientação da pesquisa, participação intelectual em conduta propedêutica e/ou terapêutica de casos estudados, revisão crítica do manuscrito, elaboração e redação do manuscrito, análise estatística, concepção e planejamento do estudo.

Elif Kazaz: Aprovação da versão final do manuscrito, obtenção, análise e interpretação dos dados, revisão crítica do manuscrito.

Todo o conjunto de dados que dá suporte aos resultados deste estudo foi publicado no próprio artigo.

Os autores declaram não haver conflitos de interesse comerciais ou financeiros, incluindo aqueles relacionados às marcas específicas de materiais usados neste estudo.

Luciana P. Fernandes Abbade