Preenchimentos dérmicos (PD) são um dos procedimentos mais comuns realizados por dermatologistas, e seu uso continua a crescer a cada ano.1 Os materiais utilizados como PD incluem ácido hialurônico, hidroxiapatita de cálcio, ácido poli‐L‐láctico, silicone e polimetilmetacrilato (PMMA).2

Não há consenso sobre a definição de reações adversas precoces e tardias em relação ao tempo. Eventos adversos leves associados ao PD, conforme classificados pela Organização Mundial da Saúde (OMS), incluem edema, hematomas e eritema no local da injeção.3 Esses efeitos são geralmente autolimitados e não requerem intervenção médica significante. Em contraste, eventos adversos moderados, como infecções micobacterianas e reações inflamatórias granulomatosas, frequentemente requerem tratamento médico.3

Alguns preenchimentos têm abordagens específicas para o tratamento de granulomas, embora as evidências de sua eficácia variem dependendo do tipo de preenchimento utilizado.4 A extração cirúrgica raramente é utilizada, não apenas pela possibilidade de migração do preenchimento, mas também pelas limitações anatômicas significantes. Os preenchedores estão frequentemente presentes no sistema musculoaponeurótico ou próximos a estruturas críticas, como vasos, nervos ou glândulas, o que pode inviabilizar a excisão.5 Em casos graves ou recalcitrantes, inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF‐α), como etanercepte e adalimumabe – normalmente reservados para complicações graves e resistentes ao tratamento – têm sido empregados com sucesso.6–9

O presente relato descreve o caso de paciente com reação granulomatosa tardia grave ao preenchedor, com resposta ao adalimumabe; uma revisão dos inibidores do TNF‐α utilizados nessas complicações foi realizada.

Paciente do sexo feminino, de 58 anos, compareceu à clínica dermatológica com histórico de oito anos de edema facial recorrente. Os sintomas começaram após a paciente receber injeções de preenchimento cosmético na face, com material desconhecido, por um clínico geral. No exame inicial, a paciente apresentou edema facial doloroso, eritema e presença de nódulos subcutâneos inflamatórios na região bucinadora e nos lábios (fig. 1). Ela havia recebido tratamento com metotrexato e hidroxicloroquina por dois anos, colchicina por um ano e antibióticos, incluindo doxiciclina e minociclina, por seis meses, sem melhora. A paciente vinha empregando dexametasona intramuscular a cada duas semanas por mais de cinco anos com controle irregular. Biopsias de pele mostraram infiltrado inflamatório crônico composto por histiócitos e linfócitos. Microvacúolos translúcidos abundantes de material semelhante ao silicone foram encontrados dentro dos histiócitos. A histopatologia foi consistente com granuloma de corpo estranho (fig. 2). As colorações de Ziehl‐Neelsen, Gram e PAS foram negativas. Os histiócitos eram CD68+e S‐100−. Culturas de biopsia de pele para bactérias, micobactérias e fungos foram realizadas duas vezes. Todas as culturas foram negativas. A PCR em biopsias de pele foi realizada para a detecção de Mycobacterium tuberculosis e micobactérias atípicas, que também foram negativas. No Brasil, o teste molecular rápido (TMR) está disponível apenas para M. tuberculosis (TMR‐TB), que utiliza a reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real para amplificar os ácidos nucleicos bacterianos. Não há TRM para micobactérias atípicas, e a detecção de micobactérias atípicas depende de testes de PCR realizados em culturas microbiológicas. Foi realizada tomografia computadorizada, que revelou edema facial direito, inflamação e presença de corpos estranhos de partes moles incrustados no tecido subcutâneo. Não foram identificadas anormalidades nos ossos, cavidade oral, mucosa faríngea ou músculos faciais. Adalimumabe subcutâneo 40mg a cada duas semanas foi prescrito após uma dose de ataque de 80mg. Após seis semanas, a paciente relatou melhora completa dos sintomas, com regressão completa dos nódulos subcutâneos e da inflamação. No seguimento de 12 meses, ela continuou recebendo adalimumabe a cada duas semanas, com controle completo da doença. No seguimento de 18 meses, foi realizada ultrassonografia para avaliar o material de PD. A ultrassonografia revelou nos lábios e no tecido subcutâneo das regiões malar e periorbital o sinal de “tempestade de neve”, compatível com preenchimento de silicone (fig. 3).

Figura 1.

Reação adversa ao preenchimento dérmico. (A e B) Edema facial, eritema e nódulos subcutâneos na região bucinadora, lábios e pálpebras. (C) Paciente no seguimento de um ano após o início do tratamento com adalimumabe.

Figura 2.

Inflamação granulomatosa com linfócitos e histiócitos espumosos com vacúolos abundantes (Histopatologia com coloração de Hematoxilina & eosina; aumento de 40×).

Figura 3.

Imagem ultrassonográfica panorâmica transversal da região bucinadora direita com o sinal característico de “tempestade de neve” entre o músculo masseter e o osso maxilar.

A segurança em longo prazo do adalimumabe foi bem estabelecida em outras condições. É necessário monitoramento anual com testes para tuberculose, hepatite B e C. Planeja‐se continuar o tratamento por pelo menos dois anos e, dependendo da resposta clínica, ajustar a dosagem a cada três semanas.

Foi realizada revisão da literatura sobre o uso de inibidores de TNF‐α e reações adversas a PD em 20 de dezembro de 2024, através do PubMed, com a seguinte estratégia de busca: (adalimumabe OU etanercepte OU “inibidores de TNF alfa” OU “inibidores de TNF”) E (silicone OU “ácido hialurônico” OU granuloma OU preenchimento dérmico OU cosmético).

Dos 336 registros recuperados, foram identificados seis casos que apresentaram reação adversa por PD e foram tratados com inibidor de TNF‐α (tabela 1). O texto completo de um dos casos não pôde ser recuperado dos registros eletrônicos, e cinco casos foram incluídos nesta análise. As idades dos pacientes variaram de 36 a 78 anos.6–9 Em relação à composição do PD, todos os casos relataram uso de preenchimentos de silicone.6–9 Três pacientes receberam injeções nas panturrilhas e nádegas, e dois pacientes receberam injeções na região facial.6–9 Três pacientes foram tratados com adalimumabe 40mg por via subcutânea a cada duas semanas, e dois pacientes com etanercepte 25mg por via subcutânea duas vezes por semana.6–9 Na maioria dos casos, o tempo de melhora após o início do inibidor de TNF‐α variou de um a dois meses, com regressão completa no seguimento subsequente.7–9

Pasternack et al.9 apresentaram dois pacientes com eritema, edema, dor e limitações funcionais após injeções de silicone nas panturrilhas e nádegas. Os tratamentos iniciais com antibióticos mostraram apenas melhora leve, mas a terapia com etanercepte produziu regressão significante dos sintomas em duas semanas. Guhan et al.8 relataram duas mulheres com granulomas de silicone nas nádegas. O primeiro caso respondeu a antibióticos, enquanto o outro não apresentou melhora com antibióticos, hidroxicloroquina ou esteroides tópicos. A segunda paciente apresentou remissão completa após 10 semanas de terapia com adalimumabe. Silverberg et al.6 apresentaram um caso de injeções de silicone na região bucinadora e glabela, que levaram a placas endurecidas bilaterais nas nádegas. A paciente respondeu inicialmente à prednisona, mas apresentou exacerbação durante a redução gradual. Os tratamentos com triancinolona, doxiciclina, ciclosporina e micofenolato mofetil foram ineficazes, mas a administração de adalimumabe foi eficaz na resolução e regressão das lesões após 14 meses. De la Torre Gomar et al.7 descreveram um paciente com angioedema facial e nódulos eritematosos subcutâneos que não apresentou melhora após tratamento com prednisona, alopurinol, triancinolona, loratadina e hidroxicloroquina. A terapia com adalimumabe levou à resposta em um mês.

Os mecanismos imunológicos subjacentes às reações granulomatosas a PD não são bem conhecidos. A resposta granulomatosa a biomateriais varia dependendo de sua permanência e propriedades específicas. Materiais permanentes e não biodegradáveis tipicamente induzem reação de corpo estranho mais persistente em virtude de sua resistência à degradação, levando à atividade sustentada de macrófagos. Em contraste, materiais biodegradáveis são gradualmente reabsorvidos e tendem a desencadear resposta inflamatória menos prolongada. Além disso, a frequência e a gravidade da formação de granulomas são influenciadas por fatores como morfologia da superfície e fragmentação do material, com biomateriais irregulares ou particulados provocando reações inflamatórias mais intensas.10

A incapacidade de fagocitar grandes partículas estranhas pode resultar em inflamação crônica e formação de granulomas. Esses granulomas são compostos por macrófagos e linfócitos que secretam citocinas pró‐inflamatórias, incluindo TNF‐α, interferon‐gama e interleucina‐12. Além disso, os preenchedores podem atuar como adjuvantes, amplificando a resposta imune inata e desencadeando a liberação de citocinas inflamatórias Th1. Preenchimentos permanentes, como silicone líquido e polimetilmetacrilato, são altamente suscetíveis a inflamação crônica, infecções, formação de abscessos e migração, mesmo anos após a injeção. Em contraste, preenchedores não permanentes, como o ácido hialurônico, são geralmente mais seguros, mas ainda podem causar reações granulomatosas. É crucial descartar infecções subjacentes por bactérias, micobactérias ou fungos em todos os casos de reação crônica a preenchedores dérmicos.11 Quando a substância é desconhecida, é essencial determinar se ela foi manipulada e identificar o profissional responsável pelo procedimento.

Os inibidores de TNF‐α atuam bloqueando o TNF circulante ligado às células. Por meio desse mecanismo, exercem ação inibitória sobre macrófagos e podem auxiliar no controle da formação de granulomas.11 Após a paciente não responder a múltiplos tratamentos (esteroide, metotrexato, hidroxicloroquina, colchicina e antibióticos), o uso de um inibidor de TNF‐α foi empregado como alternativa, tendo sido relatado como eficaz em alguns relatos de caso.6–9 Raramente, esses medicamentos podem apresentar formação paradoxal de granulomas, o que deve ser considerado pelos médicos. Reações granulomatosas decorrentes de preenchimentos não permanentes, como o ácido hialurônico, podem se resolver espontaneamente ou ser tratadas com outras opções, incluindo hialuronidase ou, em casos selecionados, cirurgia. O efeito dos inibidores de TNF‐α em preenchimentos não permanentes não é bem conhecido; são necessárias mais pesquisas para determinar a melhor estratégia de tratamento.

Como limitação, a revisão da literatura compreende cinco relatos de caso, os quais são insuficientes para tirar conclusões definitivas sobre a eficácia geral dos inibidores de TNF‐α no tratamento de reações granulomatosas a PD. Mais pesquisas são necessárias para determinar a segurança e a eficácia a longo prazo dos inibidores de TNF‐α nesses casos.

Relatamos o caso de uma paciente com seguimento de um ano e remissão de reação inflamatória granulomatosa decorrente de PD, tratada com sucesso com adalimumabe. O tratamento dessas lesões pode ser desafiador, e os médicos devem considerar os inibidores de TNF‐α como possível tratamento para casos recalcitrantes.